转录因子Foxo1调控CD8+ T细胞对感染反应

记忆T细胞保护宿主免受病原体感染,本文中,研究人员证明了小鼠的活性CD8T细胞中缺乏转录因子Foxo1是二级缺陷。相比于短暂的效应T细胞,记忆先枢T细胞表达更多的Foxo1这促进了它们的生殖和维护。染色质免疫沉淀反应测序揭露了转录因子Tcf7和趋化因子受体Ccr7作为Foxo1限制靶基因,在记忆中枢T细胞分化和转化中有关键功能。这些发现证明了Foxo1 是有选择的被纳入基因程式来调节记忆CD8T 细胞对感染的反应。该成果发表在2013年7月《Immunity Article》杂志上。

获得性免疫一个典型的标志是免疫记忆的发展,特点是更快,并且再次遇到病原体时反应更强烈。感染时,在共刺激和促炎细胞激活未被刺激的CD8+ T细胞的情况下,T细胞受体(TCR)的接触会导致它们克隆性增殖和效应T细胞分化;紧随其后的是一个收缩阶段,大多数的抗原T细胞死亡,小部分分化成记忆细胞。针对抗原细胞的再刺激,记忆CD8+ T细胞快速增殖并且分化成细胞溶解的T淋巴细胞来增强保护,防止细胞内病原体。

理解抗原刺激过的T细胞怎么分化成记忆CD8+ T细胞是一个重要的研究课题近期已有研究确定了在可能形成记忆T细胞的基础上,细胞标记物可以用来区分效应T细胞子集IL-7R低表达和KLRG1高表达的T细胞是典型存活期短,IL-7RahiKLRG1lo效应T细胞将分化成长期记忆细胞。

抗原、共同刺激和细胞激素传递信号的强度或时间都会影响细胞的分化。T细胞的过度刺激会增强转录因子的表达。此外,T细胞激活抑制转录因子TCF-7的表达。转录因子的Foxo家族是Akt激酶很明确的目标。Akt磷酸化发生在Foxo蛋白触发它们的细胞核排斥和失活的三个保守位点。Foxo蛋白除了在营养传感和应激反应中有进化保守功能外,还调节与控制T细胞内稳态和耐受相关性的靶基因的表达。早期的研究揭示了Foxo1在控制未被刺激过的T细胞内稳态中占有重要地位,这在一定程度上依赖IL-7Ra表达的感应。在病毒感染模型中,Foxo3缺陷导致了增强效应和记忆CD8T细胞反应。但是Foxo1控制感染T细胞反应的具体功能和机制仍是未知的。

活性CD8T细胞中Foxo缺陷环境

研究人员在最近的报告中发现Foxo1在成熟的胸腺CD8T细胞中不受调控,神经末梢区域的CD8T细胞保持Foxo1高表达。成熟T细胞中,Foxo1转录明显减少,并且对外周淋巴组织中未被刺激的CD8T细胞内稳态有明确的促进作用。研究人员通过去除小鼠中Foxo1特异作用的感染上LM-OVA并且被抗原刺激过的CD8T细胞来研究Foxo1在控制效应器和记忆T细胞免疫应答中的功能。此外,在GzmB-cre控制下的一种转基因小鼠表达Cre重组酶已经被用来标记被淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的记忆T细胞数量。实验数据也表明GzmB-cre转基因小鼠在该研究中是一个理想模型。

Foxo1缺陷不影响CD8T细胞反应

在 SIINFEKL 肽的刺激下,WT和Foxo1缺乏的Kb-ova+ T细胞产生等量的IFN-g 。粒酶B的表达也不影响Foxo1缺陷。WT和GzmB-cre Fox1fl/fl 小鼠在初次感染时都有类似于细菌的负担。

小鼠中缺少Foxo1的缺陷记忆CD8T细胞的免疫应答

T细胞无性扩增后,大多数抗原刺激过的CD8T细胞在免疫反应的收缩阶段被清除,只保留小部分或者分化成记忆T细胞。研究人员评估WTGzmB-cre Foxo1fl/fl  小鼠染病60天后脾脏中的OVA抗原特异性T细胞,研究发现Foxo1缺陷的小鼠中 Kb-ova+CD8+  T细胞减少的频率超过两倍。在SIINFEKL肽的刺激下IFN-γ产生的CD8+ T细胞大幅度减少。因此,抗原刺激过的T细胞中Foxo1缺陷会导致对Listeria  monocytogenes的保护性免疫减弱,这也证明了Foxo1在保护记忆CD8+ T细胞免疫反应中的重要作用。

Foxo1细胞的作用

研究表明自然死亡(NK)细胞可以分化成记忆细胞并且有助于长期免疫。小鼠混合骨髓实验显示来自GzmB-cre Foxo1fl/fl 骨髓的细胞相比来自同一样本中WT骨髓OVA抗原特异性CD8T细胞下降了两倍,所以说Foxo1在促进记忆CD8T细胞分化中,细胞本身也起到了一定的作用。

增强Foxo1调节

增强MPECs中Foxo1的表达可以促进它们的分化或稳态。实验数据也表明Foxo1除了调节IL-7Ra外,还能调节控制记忆T细胞增殖的蛋白质。

MPECs中依赖Foxo1转录

定量PCR实验中有393个基因的分化率超过了1.5倍,符合IL-7Ra表达缺陷的检测。除了通过IL-7Ra促进T细胞内稳态,Foxo1还直接控制通过CCR7的T细胞分化,并且这共同确保建立免疫记忆。

本文中,研究人员还确定了Foxo1在促进记忆CD8T细胞免疫反应中一个新的的功能。小鼠实验中,小鼠的反应堪比效应T细胞的反应,但是对再次细菌感染没有长期的保护。总的来说,该研究中研究人员揭示了Foxo1在控制记忆T细胞免疫应答中的一个关键功能Foxo1通路的调控可能会给针对传染病的有效疫苗提供新策略。 

参考文献:

The Transcription Factor Foxo1 Controls Central-Memory CD8+ T Cell Responses to Infection.Myoungjoo V. Kim,et al. Immunity.2013 Aug.

作者简介:

张奇伟:美国德克萨斯大学系统生物学中心分子和细胞生物学,北京清华大学合成与系统生张奇伟:清华大学信息学院与医学院双聘教授,清华信息国家实验室合成与系统生物实验室主任,首批千人计划教授。清华973国家重点基础研究发展计划项目基于新一代测序的生物信息学理论与方法》第三课题组负责人。主要科研领域与方向:计算生物学与生物信息学;合成生物与系统生物学。