肝癌中CYP3A5通过调节mTORC2或Akt信号抑制肿瘤

CYP3A5是一钟细胞色素P450蛋白,没有被证实直接影响癌症发展。该研究中,研究人员通过证明CYP3A5在一些肝癌(HCC)中是下调表达来证实这一观点,CYP3A5在肿瘤抑制中扮演着对抗恶性表型的重要角色。研究表明在vitrovivo中,CPY3A5高表达通过抑制AKT信号来抑制MMP2/9的功能、HCC转移和入侵。

CYP3A4是肝脏中CYP3A含量最多的亚型,和异生物质代谢相关,可以激活一些前致癌物,在抗癌药物的代谢中也有关键作用。CYP3A亚型CYP3A5也和药物、外源性物质以及内源性分子的代谢相关。近期的研究中,解放军第二军医大学上海东方肝胆医院王红阳院士带领的课题组更集中于研究CYP3A5在肿瘤演化过程中的生理功能。该研究发表在20154月《Cancer Reserach》杂志上。

材料和方法

该研究是由东方肝胆外科医院伦理委员会认可的,每个病人的具体信息来自医院。每组的每个领域都随机选择6个微观区域,每个实验至少重复三次。生存率用KaplanMeier 分析评估,统计分析的p<0.05. CYP3A5的染色密度分析中,所有的样本分为两组,CYP3A5表达水平高于中位数的为一组,其它的为另一组。

结果

TCGAGEO的统计分析表明,和癌旁正常组织相比,CYP3A5HCC组织中下调并且和转移能力负相关,研究人员的分析结果也是这样。相关回归分析表明,CYP3A5的表达水平和一些恶性表型负相关,CYP3A5mRNA表达水平明显低于肿瘤组织。CYP3A5HCC的转移或入侵种扮演着保护作用。

 

研究人员把159个病人划分为两组,一组为GYP3A5高表达(n=61),一组为CYP3A5低表达(n=98),结果表明CYP3A5高表达的病人生存率高。总而言之,CYP3A5的表达水平可能被用来预测H肝癌细胞的预后。

CYP3A5的异位表达改善HCC转移和入侵

研究人员用SMMC-7721HCCLM3细胞慢病毒编码CYP3A5去建立CYP3A5稳定细胞系,命名为SMMC-7721-CYP3AA5HCCLM3-CYP3A5,结果为8HCC细胞系中內源CYP3A5低表达。碳酸脂膜转移和基底膜基质入侵检测表明,和控制细胞相比(SMMC-7721-GFP,HCCLM3-GFP),CYP3A5的外源表达显著抑制细胞转移和入侵。由于肿瘤细胞对细胞外基质的粘附能力在肿瘤转移中具有关键作用,因此研究人员用SMMC-7721-CYP3A5,HCCLM3-CYP3A5和它们各自控制的细胞进行了所有细胞粘附试验,结果显示CYP3A5的被迫表达显著抑制了细胞粘附力。CYP3A5有能力控制HCC的入侵和转移表型。

CYP3A5通过抑制AKT信号减少TIMP1TIMP2的表达

HGFEGF处理后,有CYP3A5存在时,p-AKTA明显失活,但是p-ERKp-JNKp-P38没有变化。实验数据表明,细胞内P13K-AKT依赖蛋白水解酶信号,但是不依赖MAPK信号通路。

 

Ser473中,CYP3A5通过阻塞mTORC2激酶活性选择性抑制AKT磷酸化。

Thr308Ser473残留物的磷酸化有助于激活AKTCYP3A5通过调整mTORC2激酶活性来发挥其生理功能。

CYP3A5调节mTORC2/p-AKT(S473)信号来诱导细胞内ROS浓缩。

  

 

 

讨论

以前关于CYP3A5的研究主要集中在CYP3A5多态性和癌症风险或药物代谢的相互关系。在研究人员的实验中,肿瘤组织中CY3A5表达经常下调,和一些恶性特征以及不良预后负相关。此外,研究人员还检查了CYP3A4HCC发展中的角色。与先前的研究一致,CYP3A4在大多数肿瘤组织中低表达,和分化程度、肿瘤个数以及TNM显著相关。CYP3A5ROS减弱AKT信号中占主要地位,可能有两个原因,1CYP3A4HCC细胞中的相对饱和水平可能削弱RNAi试验的影响;2ROS积累在响应CYP3A5表达中的可选择机制。研究表明在CYP3A5调节ROS产品中补充外源抗氧化剂可能是有害的。CYP3A5不依赖致癌物质激活和抗癌物质代谢,在HCC转移中扮演着重要角色。

参考文献:

 CYP3A5 Functions as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma by Regulating mTORC2/Akt Signaling.Jiang, Feng, et al. Cancer research.2015

作者简介:

王红阳:中国工程院院士,上海第二军医大学附属肝胆管外科研究所国际信号转导项目研究员、上海国家肝癌中心研究员。现任全国政协委员、第二军医大学东方肝胆外科医院信号转导研究中心主任,文职少将军衔。

陈磊:上海第二军医大学附属肝胆管外科研究所国际信号转导项目研究员、上海国家肝癌中心研究员。清华973国家重点基础研究发展计划项目《基于新一代测序的生物信息学理论与方法》第四课题组学术骨干。