Nature :111例人类表观基因组研究

美国国立卫生研究院表观基因组学路线图计划(Roadmap Epigenomics Program,REP)推进表观遗传学研究,绘制人类表观基因组图谱,用于了解基因调控、分化、重组和人类疾病。2月18日,《Nature》杂志及其旗下相关的六大期刊同时在线发表24篇科技论文,用于描述111种不同类型细胞和组织的一张表观基因组(Epigenome)综合图谱。本文综合性描述了表观基因组学计划的初步成果。

该项目的研究人员对111种人类细胞其中还包括胚胎干细胞以及来自不同发育阶段的细胞进行不同维度的实验,包括ChIP-seq, DNase-seq, RNA-seq, MeDIP 和MRE。通过实验研究人员描绘出了表观基因组的蓝图,分析了不同类型组织细胞之间的表观差异。研究人员发现表观基因组中约百分之五左右的表现出增强子和启动子的特性。与甲基化以及转录因子接近性相比,不同的组蛋白标记组合更能反映转录水平。而且具有不同表观特性的染色体区域在在激活,基因密度等方面也具有不同的特性。此外研究人员还发现通过现有的数据可以推断出高分辨率的表观数据从而完善不同细胞类型中丢失的marker。在分析了不同组织之间的表观基因组学差异,发现具有协调作用的增强子在组织特有基因上有富集现象。在分析了已有的GWAS数据之后研究人员更是发现在能代表组织特色的SNP位点区域,表观组学同样有富集趋势。

染色质状态和DNA甲基化以及DNA转录因子可结合性的关系

研究人员使用染色质状态来研究组蛋白修饰,RNA表达水平,甲基化以及DNA转录因子可进入性的关系。结合前人的研究成果,发现处于启动子状态时具有低的甲基化状态以及高的转录因子可进行性,染色质处于转录状态时具有高的甲基化状态以及低的转录因子可进入性。处于增强子状态时,具有介于两者之间的甲基化状态以及转录因子可进入状态。

不同组织表观学修饰的差异性

研究人员通过对95个表观学数据进行分析来比较不同组织甲基化的差异。通过对ES细胞,乳房上皮细胞分化的研究他们发现在不同的细胞和组织之间CpG岛的甲基化水平有很大的差异。为了探究组织微环境是否是导致差异化的原因,研究人员对来自皮肤组织的角质细胞,生黑色素细胞和纤维母细胞进行研究,发现甲基化与组织环境无关,相反他们的甲基化水平更接近于相同起源的组织。

不同组织之间表观修饰的联系

研究人员使用H3K4me1这一信号对111个细胞组织进行聚类分析,发现具有相近生物学功能的组织细胞他们的表观修饰在聚类分析上也比较接近。其中包括ES细胞,iPS细胞,消化系统,成人脑组织,婴儿脑组织等。

DNA序列与表观修饰的关系

为了研究DNA序列对表观修饰之间的关系,研究人员评估了在ES细胞中使用转录因子的motif能否准确的预测出DNA甲基化和组蛋白修饰,结果表明对H3K4me1的预测准确度达到了78%,对H3K4me3准确率达到了98%。此外研究人员还发现无论是甲基化还是组蛋白修饰,在两个Alle上存在明显的偏向性。

基因组信息与表观修饰的关系

研究人员从NHGRI GWAS中获取与疾病相关的GWAS位点突变信息,并联合前面发现的组织特有表观修饰motif进行分析,发现GWAS突变位点在表观修饰区域有富集现象,比很多与代谢相关的突变位点在肝脏增强子marker区域有富集。

目前该项目数据均已对研究人员公开,供研究使用。从中获取到的信息将被纳入到表观基因组学图谱测定这一宏大的国际性研究中,未来也将会有更多人群的不同类型细胞被研究。这些研究工作对于理解疾病的发病机制至关重要。研究人员表示:“这是迄今为止最全面的人类表观基因组景观图谱,不仅对于正常人类生物学具有重要的意义,我们的数据对于人类疾病的研究也将具有极大的价值,有数篇文章探讨了自身免疫疾病、阿尔茨海默氏症和癌症的背景。”

参考文献:

Integrative analysis of 111 reference human epigenomes.Roadmap Epigenomics Consortium,et al.Nature. 2015 Feb 19.

作者简介:

张奇伟:清华大学信息学院与医学院双聘教授,清华信息国家实验室合成与系统生物实验室主任,首批千人计划教授。清华973国家重点基础研究发展计划项目《基于新一代测序的生物信息学理论与方法》第三课题组负责人。主要科研领域与方向:计算生物学与生物信息学;合成生物与系统生物学。