癌细胞转移是癌症相关死亡的主要原因之一，并与不良的治疗效果有关。癌细胞转移通常会导致癌细胞和肿瘤微环境发生急剧变化，并对当前的治疗方法产生抗性。因此，更好地了解转移性肿瘤的特征有助于找到合适的个性化治疗方法，减少过度治疗并改善预后。

近日，来自新西兰的一个研究团队在国际顶级学术期刊《自然》发表了大型转移性实体瘤全基因组的泛癌研究成果。研究团队利用全基因组测序（WGS），揭示了22种转移性实体瘤的全基因组变化特征，证明WGS在癌转移研究中可发挥重要作用。分析结果显示，来自转移性肿瘤的特征性基因突变差异显著，这些特征性突变可以反映原发肿瘤的类型；转移性肿瘤中全基因组复制（WGD）事件的发生率较高；单个转移性肿瘤中96%的驱动基因突变是克隆性的，高达80%的肿瘤抑制基因可通过不同的突变机制进行双等位失活。

图：转移性肿瘤的突变负荷。

据悉，该研究由Hartwig医学基金会的Edwin Cuppen教授和个性化癌症治疗中心的Emile E. Voest教授共同领导。研究人员对来自2399位癌症患者的2520对肿瘤和非癌血液样本进行了全基因组测序（WGS）和特征分析，中位测序深度分别为106×和38×，共鉴定出7000多万个体细胞变异，包括59,472,629个单核苷酸变体，839,126个多核苷酸变体，9,598,205个DNA片段插入和缺失和653,452 个结构变体，获得了每个转移肿瘤样本的遗传突变目录。该目录补充了转移性肿瘤测序研究和原发性肿瘤基因组数据库，并揭示了几个有趣的发现。例如，这项最新研究揭示了转移性肿瘤中MLK4基因的频繁突变，将MLK4拷贝的数量增加与癌症转移联系起来。

研究发现，针对转移性肿瘤的复发性致癌突变可能触发了癌细胞转移，该突变不存在于原发性肿瘤中，这是此前相关研究没有发现的。因此，研究人员推测，至少在实体瘤中，转移特异性突变不是癌症扩散的主要原因。

图：转移性肿瘤的拷贝数图谱。

除了单核苷酸变异，该研究还借助WGS分析了大量的结构变异，包括DNA序列的缺失和染色体易位。值得关注的是，该研究揭示了普遍的全基因组加倍（WGD）事件。在某些转移性癌症类型中，高达80％的病例中发现了WGD，仅约30％的原发性肿瘤报道了这种现象。WGD与染色体不稳定性有关，与化疗多药耐药性有关。此外，WGD可能为癌细胞提供缓冲，以抵抗基因组不稳定对适应性的有害影响，例如破坏性突变和染色体片段丢失。

为重建每种癌症的基因组如何沿转移路径进化，研究团队将该分析结果与一项针对原发肿瘤的大型WGS研究数据进行了对比，分析比较了其中的点突变和小DNA片段插入和缺失。结果显示，原发性和转移性肿瘤之间的基因组一致性较高，这与此前的研究报道一致。同时，该分析还发现，原发性肿瘤中10个最常见的致癌基因在转移性肿瘤中发生变异的频率更高。在大多数癌症类型中，较大的DNA突变（例如结构变异和WGD）在转移性癌症中更常见。以上结果表明，癌症转移进展的一个标志是持续的基因组不稳定性。

此外，该研究以细针穿刺活检作为主要的样本收集方法，这种方法仅从转移部位的一个小区域收集细胞。研究人员发现，超过93%的突变存在于给定样本的每个细胞中。该结果与已有研究形成了鲜明的对比，此前研究报道了更高的变异水平。这种极端同质性可能反映了一个事实，即转移性肿瘤中可能只有少数原癌细胞定植。

图：转移性肿瘤患者基因组变化的临床关联性和可操作性。

除了与原发肿瘤具有相似的驱动基因和基因组突变情况，研究团队还在转移性肿瘤发现了一些特殊的基因特征，可能有助于分析个别患者的治疗或耐药性反应。研究团队共确定了队列中62%的患者的基因变异，这些变异或可用于患者分层，帮助其接受已经批准或正在临床试验的治疗方法。表明了全面的肿瘤基因组图谱对癌症精准治疗的重要性。目前，利用靶向测序等仅覆盖小部分基因组的测序技术，很难检测到结构变异，但由于其价格合理，因此在临床研究中的使用比WGS更加频繁。

为了最大程度地改进临床治疗的潜力，研究团队对外开放了该研究的数据集。此外，未来的转移性癌症临床研究可能利用液体活检作为样本收集的替代性方法，同时记录DNA、RNA和蛋白质水平的转移性进化，以进一步了解转移性肿瘤的生物学特征，为临床治疗提供支持。

参考资料

1.Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours

2. Huge whole-genome study of humanmetastatic cancers