在抗生素等压力下，细菌可以增加其基因组的DNA突变率，进而对抗生素产生耐药性，以在治疗中存活下来。现在，科学家发现这一策略不仅适用于微生物，在癌细胞中也适用。11月7日，《科学》发表的一项最新研究表明，结直肠癌细胞同样会提高其基因突变率，以逃避靶向治疗。

这一发现与传统观点形成了鲜明的对比。传统观点认为，癌细胞的耐药性是在治疗开始时就已经存在的。临床上，使用靶向疗法治疗某种类型的癌症，疗效通常可以持续一段时间，可能是几个月到一两年。但通常情况下，癌症会对治疗药物产生耐药性并开始重新生长，这种现象被称为继发性耐药性。耐药性的出现限制了靶向疗法在癌症治疗中的应用。

意大利Candiolo癌症研究所Mariangela Russo博士表示：“将正确的药物给予最合适的患者，即使有良好的临床反应，癌症也会不可避免的复发，甚至变得更具有侵袭性。”

为更好地了解癌细胞继发性耐药性，Russo研究团队首先使用西妥昔单抗治疗了结直肠癌细胞系。西妥昔单抗可在结直肠癌细胞表面封堵表皮生长因子受体，阻止其增殖。该药物被批准用于治疗具有转移性癌症的患者。结果显示，大多数癌细胞会在药物治疗96小时后死亡，部分耐药癌细胞在治疗2周后仍得以存活。2周后解除药物治疗，具有耐药性的癌细胞会迅速生长，并再次对药物变得敏感。如果研究人员继续进行药物治疗超过2周，癌细胞将获得永久耐药性。

研究发现，治疗过程中，EGFR/BRAF抑制作用使错配修复基因和同源重组基因的表达均下调，并在治疗停止后恢复到正常表达水平。该发现在其他结直肠癌细胞系和患者治疗前、治疗后的肿瘤样本中也得到了证实。以上结果表明，治疗中癌细胞的错误DNA修复能力降低。

同时，研究还发现，西妥昔单抗可导致易出错DNA聚合酶的大量增加。这种DNA聚合酶更容易在遗传物质复制时导致错误，并导致编码高保真聚合酶的基因表达下降。EGFR/BRAF抑制作用可导致结直肠癌细胞DNA损伤标志物的增加，基因组突变和微卫星不稳定性的增加。此外，该药物治疗还引起了癌细胞的压力反应，类似于抗生素治疗中细菌为逃避死亡产生的诱变反应。

美国全国儿童医院和俄亥俄州立大学癌症研究员Elaine Mardis表示：“该研究提供了令人信服的新数据，挑战了以往我们对靶向治疗在结肠癌中引发耐药性方式的思考。为检测该耐药模式在其他癌症类型，以及其他靶向疗法和临床前模型中的可拓展性奠定了基础。”

贝勒医学院Susan Rosenberg博士进行了细菌耐药性诱变研究，她表示：“这项研究提供了很好的证据，表明压力反应可能增加了基因可变性。但仍有多个重要问题悬而未决，控制压力反应的是什么？是如何发生的？”

Russo同样认为下一步的工作是更好地了解癌细胞在治疗过程中的适应性，这将对该研究的临床转化至关重要。她表示：“找到这种压力机制将有助于研发新的治疗药物，阻止或延迟癌细胞的适应性变异，延迟继发性耐药的发生。”

参考资料：

1.Adaptive mutability ofcolorectal cancers in response to targeted therapies. Science, doi:10.1126/science.aav4474, 2019.

2.Cancer Cells Increase DNAMutations to Evade Treatment