引言：此次针对乙肝病毒阳性的肝细胞癌研究填补了中国在该方面的研究空白，为中国肝癌个性化诊疗注入了新的力量，实现了中国肝癌个性化诊疗新高度。

2019年10月3日，国际顶级期刊Cell（影响因子36.216）在线发表了由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、中科院药物所周虎研究员团队、中科院生化与细胞所高大明研究员团队、美国“登月计划”临床蛋白质组肿瘤分析协作组（CPTAC）与至本医疗科技的生信和病理团队共同完成的关于中国乙肝病毒阳性的肝细胞癌(HBV-HCC)多维基因蛋白质组学最新研究成果（Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)。【1】

研究成果发表于Cell期刊，图片来源：Cell

中国是一个肝癌大国。根据2018年发布的《中国肝癌大数据报告》，每年新发肝癌在全球占比超过50%。同时中国的肝癌发生有着显著的地域特征，约85%的中国肝癌患者携带HBV感染标志，这也让中国的肝癌诊疗不能简单的套用国外的相关研究成果。此次针对乙肝病毒阳性的肝细胞癌研究填补了在中国在该方面的研究空白，为中国肝癌个性化诊疗注入了新的力量，实现了中国肝癌个性化诊疗新高度。

大队列的多组学研究离不开生物信息分析工作的有力支持和各个专业团队的通力合作，为了了解这项重磅研究背后的故事，测序中国对至本医疗科技计算肿瘤学部副总裁施巍炜博士、计算肿瘤学部生物信息经理宋智健博士、临床病理部总监董筱微女士进行了专访。

至本医疗科技一直坚持对肿瘤研究的“多维定义”，施巍炜博士介绍说，不同于单一组学，多维组学可以全面地获取肿瘤不同维度的信息，利用组学间的交叉互补，探索彼此之间的内在关联，进而为疾病机制和生物标志物发现提供帮助。

至本医疗科技计算肿瘤学部副总裁

施巍炜博士

本次研究涵盖了159例乙肝病毒阳性的肝癌和癌旁样本外显子组、转录组、全蛋白组、磷酸化蛋白组的多组学数据，通过对庞大基因和蛋白数据的大规模集中扫描，绘制出目前全球最大规模的全景式肝癌队列的基因蛋白组学图谱，多维度地揭示从基因突变到转录以及蛋白质翻译的整个过程。同时发现了中国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处：HBV阳性肝癌中有35%的样本含有马兜铃酸诱导的特征突变谱，在蛋白质谱数据中也检测到了由马兜铃酸引起的突变所编码的蛋白突变肽段，且该突变特征谱与肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新抗原（Neoantigen）等指标密切相关，具有潜在的临床价值。

多维组学研究的最大挑战在于巨量的数据和数据背后生物学机制的复杂性。如何处理含有噪音的多组学数据，并对这些数据进行组学间的整合分析是其中的关键，此次研究也体现了至本医疗科技极强的生物信息分析能力。

至本医疗科技计算肿瘤学部生物信息经理

宋智健博士

宋智健博士介绍，至本医疗的生物信息研究团队通过对4个组学维度的数据进行整合分析和深入挖掘，在蛋白水平上鉴定到两个与预后显著相关的蛋白质PYCR2和ADH1A。其中，PYCR2是参与脯氨酸合成的关键酶，与癌旁肝组织样本相比，在癌组织中显著高表达，且表达越高预后越差；而ADH1A参与肝脏的氧化还原-解毒代谢功能，在癌组织中显著低表达，且表达越低预后越差。同时，利用独立于本研究的组织芯片（含有243个HBV-HCC样本）进行多色免疫荧光分析，进一步验证了PYCR2和ADH1A表达与预后的相关性。对于这两个有潜力成为新的肝癌预后指标的生物标志物，研究团队未来将进一步探索这两个生物标志物在临床中的应用。

同时研究团队发现肝癌患者在蛋白水平可分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点显著不同，且该种分子分型的预后价值甚至超过了临床上常用TNM分期，未来有望为肝癌的预后判断、分子分型和个性化治疗提供精准指导。

同时这也是一个不断迎接挑战和克服困难的过程。比如，在分析中发现肝癌mRNA表达和蛋白表达的相关性中位值仅为0.54，约20%的蛋白对基因拷贝数变异产生了明显的缓冲效应。至本团队和国外专家讨论了产生这一现象的原因，发现这部分有缓冲效应的蛋白大多是装配蛋白复合体的亚基，不仅对多组学数据之间的不一致提出了可能的解释，还更进一步证明了多组学联合分析的科学价值。在蛋白亚型分类中，至本团队也尝试了很多亚型分类的生信算法，得出最为稳定的亚型分类，并将该分类与以往的肝癌分类做了一致性比较。

至本医疗是国内率先完成包括实验室管理、产品验证、临床验证的全面体系建设的肿瘤精准医疗公司，其在国际知名期刊The Oncologist（影响因子：5.252）发表的关于二代测序大panel测序平台的大样本量验证性研究报告引领了中国肿瘤NGS标准的树立。该体系也为此次研究的高质量完成提供了护航和保障。

至本医疗科技临床病理部总监

董筱微女士

除了生物信息分析，至本医疗科技也承担了肝癌临床样本的病理鉴定工作。董筱微女士认为，准确的病理鉴定是后续研究的基石。首先，需要从几百例肝癌样本中筛选出159例HBV相关的肝细胞肝癌样本，每个样本均有癌组织与癌旁组织。癌组织需明确是肝炎相关的肝细胞癌，还需准确辨认肝细胞癌组织，出血坏死组织及混杂的正常组织，然后尽可能将肿瘤细胞富集到最大含量，并清晰标注肿瘤细胞含量。癌旁组织则要保证没有癌组织累及与污染。只有在源头严格把控样本质量，确保组织学类型准确，样本没有污染，后续分析才能够得到高质量的结果。

对此，施巍炜博士表示：验证是一个极其精巧、复杂的体系，体现的是质量管理体系、生信算法、稀有突变样本获取、参数设计的合理性和完整性等多个模块的良好配合。

至本从成立之初就以全面、准确、多维度的理念来推进癌症病人的精准诊疗，并搭建了DNA、RNA、IHC以及对外合作的蛋白质检测等全系列技术平台，同时在生信分析上也有一系列全面多维度的生信pipeline。从临床角度来看，DNA层面的临床应用已经陆续普及，至本也推出了经过验证的“溯”“源”“至”“本”系列临床检测产品，产品类型覆盖组织检测、ctDNA检测和遗传筛查；从RNA角度上来看，至本于2017年9月就推出国内首个专门包含针对融合基因等的500+基因的DNA+RNA“元溯S”产品，并有全转录组的分析平台可应用于免疫微环境的探索。

随后的采访围绕检测技术、肿瘤精准医疗、医疗大数据应用等方向展开。至本医疗科技一直坚持多维探索的理念，目前积累了超过3000例肝胆数据。相关科研和平台包括肝胆真实世界研究项目，肝胆精准治疗示范中心，CSCO-至本中国特色癌种人群大数据平台等。2019年，由北京协和医院肝脏外科赵海涛教授团队和至本医疗科技合作完成的一项研究成果发表在Clinical Cancer Research（影响因子：8.911），该研究首次揭示了中国人群原发性肝癌中DDR突变的特征和临床意义，并纳入8名BRCA突变使用了PARP抑制剂奥拉帕利患者的临床治疗数据和随访结果，为DDR突变型原发性肝癌患者的临床转化治疗提供了理论参考和依据。

中国有着非常丰富的遗传资源，但是目前的生物医学研究仍依赖于国外数据库，国内的生物医学大数据原创成果和核心技术相对比较匮乏。如何充分发挥中国的人口和资源优势，推进医学研究和核心技术突破，施巍炜博士给出了自己的答案。他认为，随着像至本医疗科技这样行业领先的NGS精准检测公司的出现，以及大量海归专业人才的回流，国内正在树立技术的高标准，中国的多组学检测水平以及生信分析将逐渐与国外接轨。近年来， 健康医疗大数据相关产业已经被列入国家大数据战略布局，医疗健康大数据相关的政策频出。据估计，到2020年，中国健康医疗大数据行业规模将突破800亿元。相信在整个国家政策支持和生物信息、人工智能等领域内技术创新的推动下，只要我们认真严谨踏实的做好一系列工作，中国的资源优势必将助推医疗大数据产业的日新月异。

针对肝癌的临床诊疗的发展路径和关键问题，施巍炜博士表示，近年来，靶向治疗药物仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗相继用于肝癌治疗，取得了不错的临床效果；就免疫治疗而言，肝癌本身即是一种免疫原性肿瘤，一些初期的临床试验结果已经提示了免疫检查点抑制剂良好的抗肿瘤效果。随着PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌中多项临床试验的开展，其中的一个关键问题是肝癌免疫抑制剂药物生物靶标的探索。至本医疗科技期待通过多维角度对肿瘤微环境的生物标志物进行探索和预测，加快精准治疗的步伐，从而实现个体化精准化定制。

施巍炜博士认为，多维组学的优势和意义，在于它可以全面获取肿瘤不同维度的信息，利用组学间的交叉互补，探索彼此之间的内在关联，弥补了单一组学的不足。这次科研层面的探索能够发表在Cell，尽管距离临床还有一段路要走，但是至本医疗科技对于多维探索的理念一直在持续中。至本医疗科技也期待未来和临床更紧密的结合，为每一位癌症病人提供全面、准确的分子水平信息，推动癌症治疗的革新。

参考资料

[1] Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.007