BRCA基因是人体内重要的DNA损伤修复基因，其突变可能增加乳腺癌及卵巢癌的发生率，同时PARP抑制剂类药物在国内外肿瘤领域的获批，进一步加速了对这一靶点的研究热潮。对于中国人群，BRCA基因变异是否有独特特征一直是业界关注的话题。近期，我国研究者在这一领域取得一项突破性进展。

2019年12月11日，Human Mutation杂志发表了中国乳腺癌及卵巢癌患者胚系BRCA1/2基因解读数据的研究论文。研究人员从94篇以中国人群为研究对象的研究文章中，收集并整理了2128条BRCA1/2基因变异数据，包括601种BRCA1基因变异和632种BRCA2基因变异，并使用以ACMG为框架的变异解读规则对收集到的变异进行解读，将解读结果与国际知名BRCA基因数据库BIC、ClinVar、ENIGMA、UMD进行比较，最终得到了91.21%~97.64%的一致性。这一数据的发表进一步揭示了中国人群BRCA基因变异的独特性，对中国BRCA1/2基因变异检测及位点致病性解读具有重要意义。

中国BRCA基因的研究开始于世纪之交，最早的研究文章由香港和台湾贡献于1999年，而中国大陆到2002年发表了第一篇此类研究文章。这段时间的检测方法大多都是使用一代Sanger测序技术，直到2015年二代测序技术（NGS）在BRCA基因筛查领域开始广泛应用，也掀起了中国BRCA研究的热潮。从这一年起，越来越多的中国大陆BRCA数据发表在国际期刊上。最新研究发现，我国针对BRCA的研究在地域分布上有着明显的差异，东部沿海地区有明显更多的同类文章发表，以北京、上海、香港发表BRCA研究文章数量最多，新疆在发表的同类中文文章数量上也排在前列，这对于研究人员未来进一步了解当地独特的基因突变特征也会有所帮助。

图1. 中国1999年-2017年BRCA研究文章发表及分布情况

在1999-2017年的近二十年时间中，我国BRCA研究总共纳入35,178名中国人群接受BRCA基因检测，发现2,970人携带BRCA基因变异，这里面既有乳腺癌及卵巢癌患者，也包括健康人群数据。Human Mutation最新文章对统计过BRCA基因突变频率的研究进行了汇总分析，汇总后的数据显示中国乳腺整体人群中BRCA基因突变率为5.74%，乳腺癌中BRCA基因变异阳性率在高危（早发、有乳腺卵巢癌家族史、男性乳腺癌、双侧乳腺癌）中有更高的突变频率，而在乳腺癌散发人群及健康人群中突变率较低。此外，BRCA基因突变率的分布也与中国人群乳腺癌分子分型相关，在三阴性乳腺癌中占比最高（达到11.16%），其次LuminalA型高于LuminalB型，而中国HER2阳性乳腺癌BRCA基因突变率最低（仅为1.67%）。

中国卵巢癌整体人群突变率为21.79%，这一数字高于国外卵巢癌的BRCA基因突变发生率（~13%）。这些卵巢癌患者如果有卵巢癌家族史、高级别浆液型、铂敏感或接受过两线级以上的治疗，则展现出更高的BRCA基因突变率。

图2. 中国乳腺癌及卵巢癌患者BRCA基因突变情况在各亚组人群中的分布情况

Human Mutation最新文章还对整理后的中国BRCA基因变异数据按照报道次数分别在BRCA1和BRCA2基因上做了展示。由于既往研究使用的检测手段主要覆盖基因的外显子区域及少部分内含子位置，所报道的中国BRCA基因变异广泛分布在基因的各个位置，并没有呈现出集中分布的特点。其中BRCA1基因的c.5470_5477delATTGGGCA变异和BRCA2基因的c.3109C>T变异被报道的次数最多。由于在中国BRCA基因突变中并没有发现founder mutation，这提示在临床检测中需要对BRCA基因上的位点进行广泛的筛查以确定基因突变与否。

图3. 中国BRCA基因变异位点及变异类型分布

基于BRCA基因的突变类型分析可以看出，报道出的BRCA基因存在多种变异类型，包括移码变异、错义变异、无异变异、内含子及UTR变异、剪接位点变异、同义变异、读码框内变异及大片段重排8种类型。其中，移码、错义、无义变异占到报道类型的绝大多数，而大片段重排变异类型仅有BRCA1的5种及BRCA2的4种，这远低于西方数据，可能与对这一变异的检测方式（如MLPA法）在国内尚未普及相关。

Human Mutation最新文章在获得中国BRCA基因变异图谱后，将这一数据与BIC数据库中的高加索（非犹太人）、高加索（犹太人）、非洲人、亚洲蒙古人变异数据进行比较。其中犹太人的BRCA数据呈现明显的founder mutation特征，即3种突变类型BRCA1基因的c.66_67delAG and c.5263_5264insC 和BRCA2基因的c.5946_5946delT占据突变的绝大部分；而其他种族的BRCA基因变异并没有呈现集中的特征，变异位点重叠的情况也比较少。当然，这也与BIC数据库并未对非西方人种的BRCA基因数据完整收录相关。

图4. 中国及其他国家民族的高频BRCA基因变异比较

Human Mutation最新文章也对中国BRCA基因致病性解读规则做了自己的界定，使用以ACMG变异解读为框架的解读流程，结合ENIGMA BRCA1/2解读标准、BRCA1/2基因解读中国专家共识等指南共识，将中国BRCA基因变异按照致病性可能划分为致病(P)、可能致病(LP)、临床意义未明(VUS)、可能良性(LB)、良性(B)变异五种类型，又进一步按照变异的临床意义将变异分为致病变异和非致病变异，其中前者包括P和LP，后者包括VUS、LB、B。如检测出携带有致病变异则有更高患BRCA相关的乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的风险，需要考虑更频繁的风险筛查甚至预防性切除手术，也提示可能从铂类或PARP抑制剂类药物治疗中获益，反之亦然。

图5. 中国BRCA基因变异致病性变异在各外显子内含子、各变异类型及功能域的分布情况

中国BRCA基因致病变异也呈现在基因上广泛分布的特征，与其外显子或内含子编号并不相关，但与其变异类型明显相关。在所报道的移码变异、无异变异、剪接位点变异和大重排变异中有更高致病变异的发生，而在错义变异、内含子/UTR变异、同义变异、读码框内变异中有更高的临床意义未明(VUS)的变异存在，也正是这些变异的存在增加了BRCA基因变异解读的困难。为此，文章进一步研究了变异的致病性与基因功能域及外显子边界的关系，研究结果发现在外显子边界、BRCA1基因的RING和BRCT功能域、BRCA2基因的CBD功能域有更多的致病变异分布，提示在BRCA基因变异解读上需要对这些区域需要更加注意。

同时，本项研究也将收集到的中国BRCA基因变异位点与国际知名的BIC、ENIGMA、UMD、ClinVar数据库进行比较，研究发现仅有约一半位点变异收录在这些西方数据库中，而另一半仅在中国人群中有报道，从这里也可以看出中国BRCA基因突变频率可能与西方人群相差不大，但具体变异位点有较大差异。对于与西方数据库共同的变异位点，该研究也将其解读结果与西方数据库进行比较，达到了91.21%-97.64%的ACMG五级分类一致性，而如果只考虑临床意义层面的致病性与否，一致性达到98.43%-100.00%，与西方数据库差异不大。

图6. 中国BRCA基因变异位点与国际数据库收录位点及致病性解读数据比较

总的来说，BRCA基因检测在中国近些年呈现上升态势，尤其是随着NGS技术在BRCA检测上的深入应用，已有接近100篇BRCA研究文章发表在国内外杂志。本篇汇总研究文章进一步加深了我们对中国人群乳腺癌卵巢癌BRCA基因变异特征的理解，面对中国BRCA基因检测既往普及相对较低、数据相对较少的情况下，对中国BRCA基因检测及解读做出了一定的贡献。然而，中国BRCA研究文章中检测过的人数仍然较少，目前统计仅为35,000+名左右，而报道的BRCA变异也仅为1,200+种，与国际数据库6,000+甚至1,3000+种变异的数目仍有很大的差距，这与中国巨大的人口数及现有技术水平并不相匹配。随着现代肿瘤医学研究的进展，对于BRCA基因检测的需求势必会进一步增加，尤其是PARP抑制剂类药物在肿瘤领域的拓展，进一步强化了BRCA基因检测的临床需求，中国BRCA基因检测的未来仍有非常广阔的发展空间。

参考文献：

Comprehensive Profiling of BRCA1 and BRCA2 Variants in Breast and Ovarian Cancer in Chinese Patients. Hum Mutat. 2019 Dec 11. doi: 10.1002/humu.23965.