2019年底暴发于武汉的新型冠状病毒已经给中国造成了巨大的防控压力和疾病负担。迄今为止，中国已确诊了数万例的人类感染病例，全球各地也出现了多例输出性病例，相关调查正在进行以确定感染的来源。

近日，国际顶级微生物学期刊Cell Host & Microbe在线发表了中国医学科学院系统医学中心苏州系统医学研究所与中国疾病预防控制中心合作的针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）的最新研究成果“Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China ”。该研究通过对2019-nCoV基因组进行深入注释，揭示了2019-nCoV与2003年爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）之间存在的显著基因组组成和蛋白序列水平差异，有望帮助研究者深入了解2019-nCoV的真正起源和后续演变趋势，并为后续的防治研究提供理论基础。

冠状病毒是一类有包膜的单股正链RNA病毒，此前已经报道了六种可感染人的冠状病毒（2019-nCoV暂未列入其中），进而引起呼吸系统疾病。基于血清学和基因组学证据，冠状病毒亚科分为α、β、γ和δ等4大属，其中β冠状病毒属又可分为A、B、C、D等4个谱系。6个已知的人类冠状病毒（HCoVs）中，HCoV-229E、HCoV-NL63属于α冠状病毒属，而HCoV-OC43和HCoV-HKU1属于谱系A，SARS-CoV属于谱系B，MERS-CoV属于谱系C的β冠状病毒属。现有研究表明，2019-nCoV与SARS-CoV在基因组序列上有80%左右的相似性，与蝙蝠中发现的SARS类似冠状病毒有90%以上的相似性。然而，对于这一新型冠状病毒与进化上邻近的SARS或SARS类似冠状病毒的基因组差异性仍未得到深入解析。

在本项研究中，合作团队对此前确认的三个新型冠状病毒（2019-nCoV）的基因组，即HB01、HB04和HB05进行了深入的基因组注释，并与相近的冠状病毒进行了比较，包括1008例人SARS-CoV，338例蝙蝠SARS样CoV和3131例人类MERS-CoV。

研究发现这三株2019-nCoV株几乎相同（约29.8kb核苷酸的基因组中只有5个核苷酸差异），并与蝙蝠SARS样冠状病毒的关系比与人SARS冠状病毒或人类MERS冠状病毒更为相近。同时，研究人员发现该新型冠状病毒编码至少27种蛋白质，其中包括15种非结构蛋白（nsp1-nsp10，nsp12-nsp16）、4种结构蛋白（S、E、M和N）和8种辅助蛋白（3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b和orf14）。在氨基酸水平上，2019-nCoV基因组编码蛋白的组成上大部分和SARS-CoV一致，但是也存在一定差异性，比如2019-nCoV缺失了SARS-CoV编码的8a蛋白；编码的8b蛋白（121个氨基酸）的长度要长于SARS-CoV（84个氨基酸）等；二者编码的3b蛋白也存在显著差异。这些附属蛋白的组成性差异，意味着新型冠状病毒和此前爆发的SARS-CoV可能存在着一定差异性的致病机制。

图：2019-nCoV的基因组组成和系统发育树

图：SARS和2019-nCoV病毒的氨基酸不同位点

此外，分子进化遗传学分析得出的基于全基因组的系统进化树表明，2019-nCoV与人CoV、MERS- CoV、蝙蝠CoV、SARS样蝙蝠CoV和SARS-CoV处于同一β冠状病毒演化支。2019-nCoV与SARS样蝙蝠CoV在系统发生树中为平行关系，而 SARS-CoV则由SARS样蝙蝠CoV进化而来，这表明2019-nCoV在整个基因组序列方面更接近SARS样蝙蝠CoV。研究还显示，2019-nCoV 的基因组与SARS样蝙蝠CoV（MG772933）的基因组相似度最高。相比之下，2019-nCoV与MERS-CoV相差较大，与MERS-CoV的关联不是非常紧密，这与上月底在《柳叶刀》杂志上发表的研究结果相似。

然而，尽管对全基因组和单个基因的系统发育分析明确表明2019-nCoV与SARS样蝙蝠CoV关系最为密切，但研究人员表示仍未找到SARS样蝙蝠CoV的单一菌株包含与2019-nCoV相似的所有蛋白质。“鉴于2019-nCoV与SARS-CoV或SARS样蝙蝠CoV之间的密切关系，对不同蛋白质中氨基酸替代的检测可以揭示2019-nCoV在结构和功能上与SARS-CoV的不同。”研究人员在论文中总结到。通过系统地比较2019-nCoV与SARS和SARS类似冠状病毒两组病毒在每个编码蛋白上的氨基酸序列，研究团队发现二者之间存在总共380个差异性氨基酸位点。值得注意的是，在病毒的Spike 蛋白上，2019-nCoV与SARS病毒的差异位点分布在SARS病毒受体结合部位周围和SARS病毒的抗原表位上。这些蛋白质水平差异可能有助于揭示2019-nCoV与SARS病毒在传染性和致病力上的潜在差异。

研究团队在论文中还表示，由于对这种新型病毒的了解目前还十分有限，还无法对2019-nCoV和SARS/SARS样CoV之间大量的氨基酸替代作出合理解释。这些差异是否会对2019-nCoV与SARS-CoV相较不同的宿主向性和传播特性造成影响，仍值得未来进一步研究。

参考资料：

1. Wu et al., Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus(2019-nCoV) Originating in China, Cell Host & Microbe (2020),https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.02.001

2. 新型冠状病毒(2019-nCoV)的基因组组成及遗传分化分析丨CellPress论文速递

3. 苏州系统医学研究所与中国疾病预防控制中心合作揭示了新型冠状病毒与SARS病毒之间的遗传差异

4. Coronavirus Genome Annotation Reveals Amino Acid Differences With Other SARS Viruses