在过去的20年里，致病性冠状病毒（CoVs）已在全球范围内造成了多起流行病感染，包括2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的暴发、2012年中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的暴发以及当前武汉市新型冠状病毒2019-nCoV（最新命名为SARS-CoV-2）的暴发。冠状病毒为一类大型家族病毒，可引起从感冒到严重急性呼吸综合征等一系列疾病。此前基于SARS-Cov和MERSCov的研究发现，不同人群对这类病毒的易感性存在差异。在当前2019-nCov在中国境内外暴发的紧急情况下，明确该病毒的易感人群以进行有效的保护和护理对疫情防控具有重要意义。
日前，来自美国南卡罗莱纳大学的助理教授Guoshuai Cai在预印本平台medRxiv上传了题为“Bulk and single-cell transcriptomics identify tobacco-use disparity in lung gene expression of ACE2, the receptor of 2019-nCov”的2019-nCov研究论文，通过对基于正常肺组织的四个大规模转录组数据集进行分析后发现，2019-nCov受体ACE2基因的表达在种族（亚裔与白种人）、年龄（大于60岁与小于60岁）或性别（男性与女性）之间并无显著差异；而在吸烟者中，ACE2基因的表达均有升高。此外，作者还发现ACE2基因在与吸烟史和吸烟部位有关的特定细胞类型中表达。此前有报道显示，2019-nCov男性感染比例显著高于女性，研究者认为这一结果或可给予解释。
2019-nCov和SARS-Cov都依赖病毒表面的spike蛋白与细胞表面的ACE2结合，从而进入人体细胞，因此ACE2是哪些人群易感及感染者哪些组织最易受损的关键。此前在1月26日，来自上海同济大学附属东方医院研究人员在预印本平台bioRxiv上发布了题为“Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov”的研究论文。该团队通过单细胞RNA-Seq技术发现，2019-nCoV的受体ACE2在亚洲男性肺泡细胞中高表达。也就是说，仅从病毒受体方面分析，亚裔人群尤其是亚裔男性可能更易感染2019-nCov。这一结果一经发布便引起了科学界的广泛关注。而本次Guoshuai Cai教授的分析结果则为ACE2基因的人群表达差异带来了新的见解，或可从吸烟者角度为2019-nCov男性感染比例显著高于女性的原因给予解释。
具体而言，在本篇最新文章中，作者分析了来自肺癌患者的两个RNA-seq数据集和两个DNA微阵列数据集，具体为来自TCGA的白种人RNA-seq数据集（https://www.cancer.gov/tcga）、来自GEO的亚洲人RNA-seq数据集（GSE404196）、来自GEO的亚洲人微阵列数据集（GSE198047）以及来自GEO的白种人微阵列数据集（GSE100728）。两个RNA-seq数据集均基于Illumina HiSeq平台产生，两个微阵列数据集均基于Affymetrix GeneChip Human Genome U133 Array产生。利用正常样本数据，研究人员共计分析了TCGA数据集中的54例样本、GSE40419数据集中的77例样本、GSE19804数据集中的60例样本以及GSE10072数据集中的33例样本，合计224例人体样本。
图1. ACE2基因表达谱。A、C和D显示种族（白种人与亚洲人），年龄（> 60与<60）和性别（男性对女性）的分组。B显示了多因素分析的结果，包括年龄、性别、种族、吸烟等所有因素。来源：medRxiv
基于以上数据集，作者发现ACE2基因的表达在种族间无显著差异：在RNA-seq数据集中，与亚洲人肺组织样本相比，高加索人肺组织样本中ACE2基因的表达无显著差异；在微阵列数据集中，白种人肺组织样本中ACE2基因的表达高于亚洲人样本；但经过对年龄、性别、种族、吸烟情况、数据平台等多个变量进行回归分析后，各种族间无显著差异。而引起作者关注的是，在包含吸烟史的三个数据集中（GSE10072、GSE40419、TCGA），吸烟者肺组织样本中ACE2基因的表达显著高于非吸烟者；在调整其他因素后的多因素分析中，吸烟者仍表现出显著的ACE2表示水平升高。
图2.吸烟人群中ACE2基因表达谱。A：吸烟者和不吸烟者群体。B：从不吸烟者/不吸烟者，既往吸烟者和当前吸烟者等群体。来源：medRxiv
此外，作者还发现ACE2基因在与吸烟史和吸烟部位有关的特定细胞类型中表达。在支气管上皮中，ACE2在当前吸烟者的杯状细胞和非吸烟者的棒状细胞中活跃表达。在肺泡中，ACE2在曾吸烟者的重塑的AT2细胞中活跃表达。
总之，以上研究结果表明吸烟者可能更容易受到2019-nCoV的感染，且与非吸烟者的感染途径不同。因此，吸烟史或可作为识别易感人群和规范治疗方案的有价值信息。但作者也强调这项研究存在的一定局限性。 例如，这项研究所分析的数据来自肺腺癌患者的正常肺组织，这可能与健康人的肺组织有所差异。当前单细胞转录组数据集的样本量较小，在研究涉及此问题的多个因素方面的能力有限。此外，ACE2是否为2019-nCov的唯一受体尚不清楚。与烟草相关的ACE2表达差异原因目前也尚不清楚。
参考资料：
1. Bulk and single-cell transcriptomics identify tobacco-use disparity in lung gene expression of ACE2, the receptor of 2019-nCov，https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2.full
2. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov
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