随着近年来项目经费的支持和研究热情的高涨，精准医学计划和群体基因组学研究在全球持续发展兴盛。基因组学数据正在显著推动人类对复杂疾病的了解，当其与广泛的表型数据相结合时，这些信息将更有效改变医疗保健的供给方式。近日，美国国家人类基因组研究中心（NHGRI）启动了一项全新的精准健康研究计划，旨在进一步开发和评估新一代基因组学和信息学工具，以应用并改善临床疾病的诊断、治疗和预防，并凭借现有的基因组信息、生物统计学技术以及大人群基因组学及健康数据库实现广泛的精准健康应用。

“自人类基因组计划完成以来，基因组学的发展突飞猛进，大大超越了人们对健康和疾病遗传基础研究进展的原本预期。”NHGRI主任Eric Green在一份声明中表示，“基因突变与临床疾病的相关性日益受到关注，而激动人心的新挑战则是如何将这些知识转化为更为实用的医疗保健手段。”

值得关注的是，该计划将重点对基因组数据进行逆向工程，使用“反向表型”（reverse phenotyping）手段，即以基因型确定表型，进而更准确地根据个体的特定遗传变异预测疾病或其他性状。该方法涉及使用个体的基因组数据来生成有关特定遗传变异与特定表型之间可能关联的假设，然后对数据来源个体进行检测，以判断他们是否确实具有这些表型。与前瞻性遗传学技术试图寻找特定表型或性状的遗传基础不同，反向表型技术则致力于寻找由特定基因序列而产生的表型。

该计划负责人、NHGRI医学基因组学和代谢遗传学部门负责人Leslie Biesecker介绍，NHGRI已有一批个人测序数据准备就绪，并且志愿者已同意在必要时可与他们取得联系，因此研究人员可以通过查看序列数据，然后根据某个特定的变异对该个体可能患有的疾病或性状做出假设，最后将该患者带到NIH的临床中心，检测该表型属性是否存在。“这是预测基因组医学需要的基础研究模型。我们要做的是根据基因组或其他组学特征预测疾病，并测试其有效性、稳健性和临床实用性。”

图：精准健康研究计划负责人、NHGRI医学基因组学和代谢遗传学部门负责人Leslie Biesecker

Leslie Biesecker还表示，今年1月发表于Clinical Journal of the American Society of Nephrology期刊的一项研究显示，反向表型技术可以提高某些诊断检测的准确性。另外，2017年发表于Pediatric Neurology的一项研究也表明，该方法可用于帮助研究人员进一步定义和了解由特定基因突变引起的新型罕见线粒体综合征。他强调，以上成果正是该项目想要建立的证据基础，以证明基因组筛查医疗方法是正确的。他补充道，反向表型方法的强大之处在于，当前存在大量的基因和相关变异需要研究。同时，NHGRI精准健康项目未来的大部分工作也将由不同研究人员的研究兴趣所驱动，例如目前Leslie Biesecker的个人团队正在研究一种名为“恶性高热”的性状。

除此之外，美国All of Us研究项目的新任首席执行官、临床信息学和精准医学领域专家Josh Denny也将加入这项新的精准健康计划，使用临床信息学数据库来分类和鉴定那些无法识别出已知遗传疾病表现或患有新型遗传疾病的个体。而All of Us研究项目也将成为NHGRI最新精准健康计划获取数据的项目之一。由于参与All of Us研究项目的志愿者已同意取得联系，因此Leslie Biesecker的研究小组将可以使用相关测序数据来实施反向表型分析，以找到该人群中具有特定基因变异的个体，并评估这种预测的临床实用性。此外，整个项目还将筛选来自UK Biobank、BioVU、ClinSeq和其他数据库的数据。另一方面，由于研究人员将能够访问诸如All of Us之类项目的数据，因此他们也希望能够开展更多不同种族人群的研究，这也可能有助于改善当前疾病研究结果太过于偏向欧洲血统人群的问题。

Leslie Biesecker指出，整个计划的某些细节目前仍在探讨和制定中。在项目进行期间，该计划数据可能会暂时汇总到内部工作数据库中，但是当获得的研究成果可被广泛应用时，这些结果可能会立即反馈回All of Us之类的数据库中，让获得的信息回到它产生的地方，而不是仅仅储存在新开发的据库中。最终，该计划的目标是利用大数据以及大型表型和基因型数据集，提出问题，回答问题，并与现有的特定假设检验科学方法形成互补。“它将以强有力的方式回答不同的问题，使我们能够相互促进，从而更好地理解人类疾病的分子生物学”Leslie Biesecker说到。

参考资料：

1. NHGRI Precision Health Research Program Using Reverse Phenotyping to Better Understand Genomics

https://www.genomeweb.com/research-funding/nhgri-precision-health-research-program-using-reverse-phenotyping-better-understand#.XltsfHot1PY

2. NHGRI establishes new intramural precision health research program

https://www.genome.gov/news/news-release/NHGRI-establishes-new-intramural-precision-health-research-program

3. NHGRI Creates New Precision Health Research Program

https://www.genomeweb.com/research-funding/nhgri-creates-new-precision-health-research-program?from=singlemessage&isappinstalled=0#.XlzoTXot1Pa