近日，荷兰Hubrecht研究所与英国剑桥MRC分子生物学实验室的研究人员合作发现了一种新的DNA损伤修复机制，可以修复由酒精降解产物乙醛引起的DNA交联损伤。该修复途径比已知的FA修复途径更加快速且安全。3月4日，相关研究成果在线发表在Nature上，文章题为“Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms”。

DNA损伤可由辐射或有毒物质（例如酒精）引起。其中，酒精代谢后形成的乙醛积聚在细胞中，可使DNA两条链连接在一起形成DNA链间交联（ICL）损伤，阻碍细胞分裂和蛋白质生产。2011年，科学家发现遗传证据证明乙醛衍生的DNA损伤可驱动罕见的遗传性疾病Fanconi贫血（FA）。FA患者面临基因组不稳定，骨髓衰竭和过早衰老等问题，并且罹患癌症的风险很高。

值得庆幸的是，人体内存在天然的修复机制，可以保护细胞免受乙醛诱导的ICL损害。修复ICL损伤的第一道防线是机体内的乙醛脱氢酶2（ALDH2酶），该酶可在乙醛造成伤害之前将其分解为无害的乙酸。但并非所有人体内都有这种酶。大约一半的亚洲人口，即全球超过20亿人口，在相关编码基因中拥有一个突变导致ALDH2酶失活，无法分解乙醛，所以更容易患上与酒精有关的癌症等疾病。

图1：FA途径修复ICL损伤。来源：Nature

由于ICL损伤是一种比较常见的DNA损伤形式，因此机体进化出了第二道防线：修复乙醛产生的DNA损伤，即Fanconi贫血途径（简称FA途径）。FA途径可通过切割DNA链以去除ICL，并利用细胞的其他机制修复断裂的DNA。但该途径导致的DNA断裂，容易导致突变频率增加和突变谱改变，有可能会引起染色体重排，提高了癌变的风险。

在这项最新研究中，研究团队合成了含有特异性乙醛ICL位点的DNA分子，借助爪蛙卵的蛋白质提取物研究了酒精诱导ICL损伤的潜在修复机制。研究结果显示，该修复过程需要两种修复途径，第一个是已知的FA途径。这与已知的遗传证据相符。但令人意外的是，大约一半的DNA交联是通过另一种更快的新机制修复的。

图2：肝脏细胞防御乙醛及ICL修复机制。来源：Nature

进一步分析发现，这种快速修复途径也涉及DNA复制，但与FA途径无关，且没有切割DNA链。相反，ICL可能会在交叉链接中被剪切为“脱钩”。这种修复模式的最终结果是其中一条DNA链的碱基正常，在另一链上留下交联加合物（图2），专用的DNA复制酶可以绕过该链完成修复。

图3.修复机制引起点突变。来源：Nature

DNA断裂是癌症和衰老的标志之一。新发现的修复途径可以避免DNA断裂并进行快速修复，比FA途径更有优势。该研究发现并提供了从DNA中清除乙醛衍生的ICL交联的通路信息，并发现了一种潜在的DNA损伤修复过程。该研究发现或有助于开辟新的治疗方法：刺激该途径可能会减轻FA症状，或降低酒精性癌症的发病率。

目前，研究人员尚未鉴定出在新修复途径中裂解交联的蛋白质。因此，人们只能推测是由于DNA解旋时复制过程中的酶促作用产生的机械力而自然发生切割。研究人员表示：“我们现在知道人体可以通过多种方式修复DNA中的ICL损伤。新发现的修复机制可能会帮助人们更好地了解酒精相关癌症的治疗方法。但是在这之前，我们必须首先确切地知道这种新型的ICL修复机制是如何工作的。”

参考资料：

1.Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms,Nature ,2020

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2059-5

2.A safe fix for alcohol-derived DNA damage

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00462-1

3.Scientists discover new repair mechanism for alcohol-induced DNA damage

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/hi-sdn030420.php