近日，福建省肿瘤医院林根教授、力超教授团队及香港中文大学莫树锦教授团队与吉因加科技合作，通过大规模基因测序对肺腺鳞癌（ASC）的克隆起源及治疗方法进行了全面而深入的研究，充分证实肺腺鳞癌的单克隆起源，及EGFR-TKI抑制剂作为ASC一线治疗的有效性。文章已在线发表在ANNALS OF ONCOLOGY（IF=14.196）上。

肺腺鳞癌（ASC）在肺癌中属于相对少见的恶性肿瘤，临床预后较差。由于同时包含腺癌成分（ACC）和鳞状细胞癌成分（SCCC），其克隆起源一直存在争议。有学者利用形态学的研究提出，ACC与SCCC在肿瘤早期发病区域是分离的，随着肿瘤的增长开始互相浸润，因而ASC应为多克隆起源；也有学者利用少数热点突变进行分子层面研究，认为ACC和SCCC存在相同的驱动基因如EGFR和KRAS突变，因而ASC应为单克隆起源。以往的研究采用的基因Panel较小，而且样本量也较小，甚至未通过IHC检测严格区分ACC和SCCC，因此具有一定的局限性。

林根教授团队的研究设计了严谨的研究方法和过程，入组了目前已知最大型的队列，使用最大的基因Panel进行检测，从分子层面全面系统地分析了ASC的克隆起源以及克隆性的变异事件，并探讨了EGFR-TKI抑制剂治疗EGFR突变型ASC的有效性。

研究设计了3个队列。第1队列纳入了28例手术切除的ASC患者（其中13例发生淋巴结转移），获得了原发肿瘤和淋巴结转移灶组织。在显微镜下对原发肿瘤进行显微切割，最终获得腺癌成分（ACC）和鳞癌成分（SCCC），分别对ACC、SCCC和淋巴结组织进行NGS测序，用于研究ASC克隆起源。

通过对28例ASC不同成分进行测序，总计检测出227个基因变异，成分间共有的突变达42%，常见共有突变分别是EGFR(79%)、TP53(68%)、MAP3K1(14%)，EGFR扩增(32%)和MDM2扩增(18%)；从患者维度看，27例（96%）患者携带共有突变，这表明绝大多数ASC为单克隆起源。唯一未发现共有变异的患者，其癌成分与其他患者表现出不同：ACC和SCCC成分在病理切片中表现出明显的区域分布差异，并不存在难以分割的混合区域。因此，该患者可能是真正的腺癌和鳞癌的“碰撞癌”。

图：ASC克隆起源及异质性

图：ASC克隆起源及分支克隆进化

为进一步验证ASC的起源，研究将ASC的基因组突变特征与队列2中的170例普通肺腺癌和62例普通肺鳞癌的突变特征进行了比较。研究发现，第1队列中ACC成分的突变频谱与普通腺癌的突变频谱十分接近，二者仅有很小一部分基因不同。与之不同的是，SCCC与普通鳞癌的突变频谱差异较大，鳞癌中的EGFR（11%）突变频率远低于SCCC，而TP53则高于SCCC。总体上，ASC的主干突变频谱、ACC突变频谱、SCCC突变频谱均与腺癌突变图谱更相似。

图：ASC不同成分与纯腺癌和鳞癌基因图谱对比

此结果除进一步验证ASC为单克隆起源的理论外，还表明肺ASC可能起源于腺癌，其鳞癌成分可能由腺癌成分转化而来。除上述证据外，第1队列中13例ASC的淋巴结转移灶常见ACC或ASC成分，而SCCC则十分少见。最近有临床研究亦支持此假说，认为部分EGFR突变型肺腺癌能够转化为鳞状细胞癌[2-3]。此外，也有研究在LKB1缺失的小鼠模型中证实了腺癌可以转化为鳞癌的可能性[4-6]。

通过前两个队列的数据发现，EGFR经典和罕见突变为ASC主要的致癌突变。尤其在第1队列的22例EGFR突变型患者中，21例的EGFR为主干突变。这为利用EGFR-TKI药物同时打击ASC的两种成分提供了理论可能。研究进一步回顾性分析了全国11个医疗中心517例ASC患者的EGFR突变状态，发现EGFR突变频率达51.8%。由此可见，EGFR确为ASC中最常见的致癌驱动突变。

图：ASC中EGFR基因突变频率及TKI抑制剂治疗效率

林根教授简介：