FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4编码成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族成员，可影响细胞的有丝分裂和分化，参与调控多种组织器官发育和肿瘤发生。已有研究显示，FGFR基因的激活突变、扩增或融合可进一步促使恶性肿瘤的发生和发展。近年来，FGFR作为热门癌症治疗靶点，已经有不少新药处于临床阶段。为分析中国癌症患者的FGFR基因突变，至本医疗科技对超过10000例的中国实体肿瘤患者的FGFR基因突变情况的回顾分析，完整揭示了隐藏在中国患者人群中的FGFR秘密。
2020年3月20日，国际顶级期刊《The Lancet Oncology》发表了FGFR抑制剂Pemigatinib二线治疗局晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期临床试验研究结果。结果显示，该治疗在携带FGFR2融合/重排的107名患者中取得了35.5%的客观反应率（ORR）和82%的疾病控制率，其中有3名患者（2.8%）疗效评估为完全缓解（CR）。
事实上，这不是FGFR抑制剂在胆管癌治疗上第一次拿出亮眼的成绩。早些时候，美国FDA宣布授予Infigratinib (BGJ398)治疗一线晚期或转移性疾病的成人胆管癌的快速通道。作为一种口服给药的FGFR酪氨酸激酶抑制剂，Infigratinib在2018年ESMO上公布的II期研究结果同样令人瞩目。该研究中总计71名携带FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受了口服Infigratinib的治疗，其中18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。
来源：2018ESMO
此外，2019年4月，另一种FGFR抑制剂Balversa（厄达替尼Erdafitinib）获FDA批准用于治疗携带FGFR3或FGFR2突变的局部进展或转移性尿路上皮癌（mUC）的成年患者。一项发表在顶级期刊《New England Journal of Medicine》上的BLC2001（NCT02365597）研究显示，厄达替尼单药治疗携带FGFR基因变异膀胱癌患者的ORR达到40%（CR 3%, PR 37%），在22名经免疫治疗后的患者中ORR高达59%。
除了上文提到的Pemigatinib，Erdafitinib 和Infigratinib，靶向FGFR的AZD4547和BLU-554也分别在I期临床试验中获得了显著的治疗效果。同时，新的FGFR抑制剂TAS-120在Infigratinib耐药的胆管癌患者中实现了100%疾病控制率。据悉，2020年年初，贝达药业针对FGFR4靶点的BPI-43487也宣布其申报的药品临床试验申请获得了国家药监局受理。
根据www.clinicaltrials.gov检索结果，目前全球有超过90项针对FGFR靶点的临床研究正在招募，覆盖胃癌、食道癌、乳腺癌、肺鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌等多个实体瘤，其中不乏直接针对全实体瘤的临床试验。这一切似乎都预示着FGFR有望成为继NTRK之后的下一个泛癌种靶点。
与靶点只有融合的NTRK不同，从临床试验中可以发现FGFR可靶向的变异形式更为丰富，既包括大家熟知的FGFR2/3融合，也包括FGFR2/3点突变、FGFR1扩增和FGFR4等更多类型。比如在2019ASCO的一项一线化疗治疗胆管癌研究中，招募了65例胆管癌患者，63例为肝内胆管癌。其中FGFR2融合最常见（78%），其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变（4%）、FGFR3融合（2%）和FGFR1扩增（2%）。
对此，至本医疗科技对超过10000例的中国实体肿瘤患者的FGFR基因突变情况开展了回顾性分析，完整揭示了隐藏在中国患者人群中的FGFR秘密。
2016年一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究揭示了西方人群的FGFR突变情况：7.1%的癌症患者FGFR基因都有异常。
在超过一万例（覆盖超过25种不同实体瘤）的至本数据中，可以看到与西方人群的显著差异：FGFR 1/2/3/4的全实体瘤总体突变频率约为8.8%。
关于最受关注的FGFR2/3融合，至本数据显示，在实体瘤中有60%的癌种存在FGFR2/3融合变异，整体突变频率约为0.7%（高于NTRK的0.4%）。但各癌种中的FGFR2/3突变频率差异较大，中国患者人群FGFR2/3融合突变频率最高的为：肝内胆管癌、胆囊癌和肝外胆管癌。
通过进一步评估肝内胆管癌（ICC）数据，分析发现不同性别患者的FGFR2/3融合突变频率存在统计学差异。其中，男性患者的FGFR2/3融合突变的频率为4.3%（N=493），女性患者则为8.0%（N=324）。但在不同的年龄组之间未体现出统计学差异。
这也意味着从提升临床试验入组效率的角度考虑，在入组患者招募的选择上需要更好的设计。
同时，由于FGFR的可靶向变异形式较多，研究团队考虑了其所有突变形式。至本数据显示，在实体肿瘤中几乎都存在FGFR突变的情况。中国患者人群FGFR突变频率最高的为：尿路上皮癌和子宫内膜癌，备受关注的肝内胆管癌（ICC）排在第七位。这为未来的临床靶点开发提供了一些新的思路。
与靶向变异形式只有融合的NTRK不同，事实上FGFR的可用药变异形式更为多样。从临床试验的情况来看，FGFR扩增、SNV/Indel、融合/重排均有成为用药靶点的潜力。
超过一万例（覆盖超过25种不同实体瘤）的至本数据完整揭示了中国患者FGFR突变的具体情况：
超过万例中国实体肿瘤患者FGFR基因突变频率
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突变频率上：FGFR1> FGFR2> FGFR3> FGFR4；FGFR1变异形式上：扩增＞ SNV/Indel＞融合/重排。但在FGFR2/3/4中SNV/Indel为主要变异形式，在FGFR1-4基因的融合/重排变异中，FGFR2的融合/重排突变频率最高（约为0.5%）。
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由于FGFR的可靶向变异形式不止融合一种，高通量测序（NGS）成为检测FGFR的第一选择。相比于PCR/FISH/Sanger等其他方法学，NGS不仅能够一次检测覆盖所有变异形式（CNV/SNV/Indel/Fusion），还可以检出未知变异和复杂变异，实现对FGFR变异情况的全面覆盖。
作为率先在国内完成CAP/CLIA“双C”认证、产品验证以及临床验证等全面体系建设的肿瘤精准医疗公司，至本医疗从临床出发，依托以专利Ori-LongIndel、Ori-Fusion为核心的生信算法矩阵，始终坚持以全面、准确的分子水平信息以提示最全面的临床获益机会。
在基因的选择上，至本医疗核心产品元溯系列从推出起就包括FGFR基因家族，在探针设计上对于FGFR融合检测的相关断点的intron区覆盖是目前市面上最全的。同时，至本在国内率先推出“DNA+RNA”的检测组合以实现对于融合的“无死角”覆盖。
此次披露的FGFR相关数据均来自于至本医疗积累的数万例中国实体肿瘤患者的基因信息及临床信息数据库。据悉，其中的基因信息全部来自于至本核心产品元溯大panel检测，这意味着每一位患者的基因信息均包括超过600个基因的完整变异情况。研究团队通过自有知识产权的SmartData数据分析平台对这些数据进行了分析和挖掘，不仅可以更好地为FGFR靶向药开发提供指导，还有助于从中找到耐药位点及其他有临床开发价值的biomarker，使FGFR基因的临床应用能够造福更多的患者。
至本医疗SmartData数据分析平台
参考文献：
1. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30109-1.
doi:10.1016/S1470-2045(20)30109-1
2. Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019;381(4):338–348. doi:10.1056/NEJMoa1817323
3. Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276–282. doi:10.1200/JCO.2017.75.5009
4. Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259–267. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212
5. 2018 ESMO poster：A phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor (TKI), in patients with previously-treated advanced cholangiocarcinoma containing FGFR2 fusions
至本医疗科技是一家肿瘤领域高新技术研发和临床应用转化的精准医疗公司，致力于为肿瘤患者提供精准医疗解决方案，并作为生物医药公司的紧密合作伙伴加速其基于生物标志物的药品开发，目前已与国内外多家生物医药公司达成包括临床试验、新药研发在内的深度合作。通过经过严格验证的全面基因组分析，至本医疗科技为每一个患者提供全面准确的分子水平信息，并将其与相关的靶向治疗、免疫治疗以及临床试验相匹配，辅助医生的精准治疗，推动中国癌症患者临床治疗方式的革新。
