近日，北京泛生子基因科技有限公司宣布，前美国FDA资深专家胡云富博士出任公司首席医疗官，将领导公司体外诊断医疗器械注册及监管法规事务和药物研发服务业务。据悉，胡博士在分子诊断领域的产品研发和注册审批，药物研发及其生物标志物发现等方面，拥有二十余年从业经历，不仅具有扎实的产业实践经验，还拥有资深的政府监管经验，是全球生物医药领域难得的复合型专家。在FDA任职期间，他带领团队负责审批并监管多个癌症体外诊断产品(IVD)及临床实验室自建项目 (LDT)，包括基于NGS的肿瘤大panel 检测服务 MSK-IMPACT 和FoundationOne CDx，首个NSCLC液体活检伴随诊断试剂盒Cobas EGFR Mutation Test v2，FDA目前获批的仅有的两款癌症早筛产品Cologuard及Epi ProColon等多个里程碑式的批准。癌症分子诊断领域的经验与思考

在体外诊断领域，癌症分子诊断在国内发展方兴未艾，近年来已有多个创新产品获批。液体活检和癌症早筛尚处于萌芽期，那么国内癌症分子诊断领域与国外相比有哪些差异？NGS产品未来应用前景如何？针对FMI以及MSK等大panel产品的审批，有哪些值得国内借鉴的经验？借此机会，测序中国对胡云富博士进行了专访，在解答以上问题的同时，胡博士还分享了对不同癌症分子诊断技术发展和癌症早筛技术应用的独特见解。以下为采访实录。

胡云富：客观来讲，美国在癌症分子诊断领域起步较早，积累了很多国际领先的技术和比较成熟的产业发展经验。中国虽然起步较晚，但随着国家政策的重视，以及更多专业机构和人才的参与，中国癌症分子诊断领域发展速度明显在加快。近年来，中国不管是从癌症的基础研究，还是创新技术及其产品的研发设计，很多突破已经达到世界领先水平了。

此外，中国拥有大量且集中的样本资源这一天然优势，更利于创新技术的诞生和发展，相信未来中国会涌现出越来越多领先国际的技术和企业。

胡云富：目前，用于癌症分子诊断的产品来自多个技术平台，而这些技术平台的发展及其产品的诞生，都是被癌症精准诊疗的实际需求所推动和催生的，只是各自的优势可能体现在不同的应用场景中。而随着癌症精准医疗的快速发展，癌症发生发展的全周期被逐渐细分为早期筛查、诊断监测、预后评估及患者追踪随访等多个阶段，但对其研究和实践的过程中，没有哪一种技术或产品可以覆盖所有阶段、满足所有需求。

例如，在偏临床研究的应用场景中，我们需要全面了解整个基因组的情况，基于NGS技术平台的WGS和WES更能发挥优势。当使用TMB的检测来指导临床用药时，大panel的性价比会更高。虽然一些小panel的组合也能检测TMB，但最后得到的结果一致性差强人意，没有大panel的性能好。小panel在精准性方面有更大发展潜力，尤其在液体活检中能够发挥其测序深度方面的优势。

因此，不同技术及产品在不同应用场景中的表现，可以说各有千秋。我们需要回到每一个应用场景中，以主要需求来判断哪些技术及产品更适合、更有发展前景。此外，实际情况中又有很多因素影响着我们的最终判断和决策，比如不同癌症的采样方式和病理组织形态，技术和产品的临床可及性及其监管审批策略、患者的身体状况和经济水平等。

胡云富：近年来，液体活检可以说是一个比较热门的技术爆发领域，除现有技术外，第三代测序技术逐渐展现出特有的优势——通过单分子测序来检测含量较低的生物标志物。虽然目前第三代测序的实验成本和实验条件要求比较高，但随着技术的发展，这些问题都会逐步解决。就像当年的NGS，起初其成本高、周期长的问题也很严重，但现在完成一个全基因组测序很快，且成本也呈指数级下降。随着技术的进步及其被广泛使用，三代测序成本会越来越低，它有机会成为未来癌症分子诊断中的一个重要技术。

胡云富：当时FDA耗费了很多时间来研究如何审批这两款大panel产品。面对成千上万个位点，怎样确认每个位点检测的准确性和重现性比较困难。后来，FDA采用了代表性位点检测水平抽查的策略，如对SNV、InDel这类比较简单的基因组变异检测水平进行抽查，如果抽查结果很好，就推断在大范围检测条件下也可以实现同样的效果，这样就可以大幅减少审批的工作量。

FMI和MSK的两款大panel检测产品，其共同点是泛癌种检测产品，但两者也有本质的不同，区别主要体现在临床应用的目的。

FoundationOne CDx相对好理解，它是一款伴随诊断产品，通过检测与癌症相关的324个基因的突变情况以及TMB和MSI两个基因组变异特征，可用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌等癌种的靶向用药直接指导。而MSK-IMPACT能够得到更多基因的突变信息，可覆盖468个与癌症相关基因的多种变异形式。虽然MSK-IMPACT主要作为一种肿瘤靶标变异的综合突变分析产品，不作为伴随诊断用途，但基于其检测结果的全面性，MSK-IMPACT为患者匹配新药临床试验提供了重要信息，这无疑对那些常规用药可用的癌症病人提供了一丝希望。而对于那些已经“无药可救”的患者来说，任何一丝活下去的希望，都是值得珍惜的。

然而回到现实生活中，目前很多肿瘤患者不知道如何参加临床试验、应该参加哪个试验；而另一方面，药物研发机构和厂家无法顺利找到和辨别合适的患者入组试验。双方存在严重的信息不对等问题。MSK-IMPACT这类产品就能够很好的解决这个问题，使双方准确无误的匹配上，对患者治疗和药物研发都有益。

对于这两款产品的市场应用和发展前景，FoundationOne CDx已在服务药厂和医院，并在逐渐扩大检测范围。同时，FoundationOne CDx也已积累了大量的临床数据，所以后续更容易通过升级改进来满足不同的应用要求。

相比之下，MSK-IMPACT类型的产品是全球各实验室争相模仿的对象，其更是在药物研发过程中发挥着全面性的优势。但接下来会面临一个问题，如果在MSK-IMPACT或类似产品指导下的药物临床实验结果成功了，药物可以上交审批了，那可以用MSK-IMPACT或者类似产品来指导靶向用药吗？如果可以的话，监管部门该怎样处理属于二类产品的MSK-IMPACT和属于三类产品的伴随诊断呢？如果作为二类产品的MSK-IMPACT或类似产品不能用来指导靶向用药的话，还需要向FDA提出新的伴随诊断注册申请吗？FDA要以什么样的标准再来审批类似的产品呢？需要提供新的靶向位点的验证数据吗？这些都是监管部门正在考虑的问题。

胡云富：在癌症早筛领域备受关注的一个技术方法就是液体活检。目前，液体活检仍存在一些缺陷，如无法通过血液中的生物标志物了解所有的癌症发生情况，以及肿瘤组织所在位置。血液中的生物标志物有很多，不同癌症可能有同样的生物标志物，也有可能存在独特的标志物。此外，不同癌症的生物标志物在血液中的含量不同，不同癌症甚至同一癌症的不同阶段，生物标志物特征也不一定完全相同，这些都是需要改进的问题。

在美国，我们曾经讨论过，如果一位患者通过液体活检检测到癌症，但不知道具体位置，这种情况是进行全身检查来确定，还是通过液体活检告知医生或患者癌症可能集中的部位，进而寻找癌症？当然，我们需要考虑患者的实际情况来处理。虽然癌症发现的越晚，检测结果越准确，但以目前的医疗水平，癌症当然越早发现越有利于治疗。然而，目前我们还不建议只凭液体活检结果作为确诊依据，因为这可能对患者产生其他不利的影响，例如心理压力。

目前，液体活检在癌症早筛领域的应用主要集中在两个方面。一种是泛癌筛查技术的开发和应用，例如GRAIL公司。泛癌筛查可以在一份血液样本中发现不同癌症，甚至实现不同癌症的组织溯源。但该类技术最大的一个缺点就是，与现有的癌症筛查标准技术相比，其检测敏感度不高。例如在乳腺癌中，如果使用其他检测手段可以测到很多基因突变，但使用泛癌检测可能会遗漏一些位点。对于这种情况可能只有阳性结果可信，阴性结果却无法确定患者是没有癌症还是没有检测出来。另一种是专注于某一癌种的早筛技术的开发和应用，例如泛生子的肝癌早筛，相较于泛癌种早期筛查，其更精准、更具有卫生经济学意义，因此也更具有临床应用潜力。

胡云富：在进入FDA之前的十多年，我曾在一些国际领先的诊断及制药公司负责产品开发，包括精准医学研究、肿瘤生物标志物开发、诊断产品研发及注册等。要开发出好的产品，除了需要了解市场需要怎样的产品，也需要了解政府如何兼顾创新技术的市场需求和产品安全等多方面的监管策略。因此我又在FDA工作了13年。近期，经过一番思考，我最终决定回到企业，因为在企业我能更贴近患者，可以利用在FDA获得的经验应用到产品开发，为癌症患者服务。

为什么选择泛生子呢？我认为泛生子是中国精准医疗领域的创新力量代表。泛生子的领导团队年轻有活力，而且在多个方面有非常丰富的经验，包括基础科研和商业运营都很有成就，最主要的是该公司对于未来的展望与我追求的目标比较契合。我希望能够借助泛生子不断创新的精神和比较成熟的产品平台，辅助分子诊断和药物研发领域的技术创新，打造全球一体化服务平台，不断推进优秀产品的广泛应用，造福更多癌症患者。