关于新型冠状病毒引起的2019冠状病毒病（COVID-19），至今仍有许多问题尚未得到答案，其中之一就是为何不同个体间的患病严重程度会存在巨大差异。临床发现，新冠病毒感染者会经历各种各样的症状，包括嗅觉或味觉的丧失、消化问题、发烧、咳嗽和呼吸困难等。但为什么有些人感染新冠病毒后只表现出轻微症状甚至无症状，而有些人病情非常严重甚至死亡？尽管高龄和高血压、糖尿病等基础病是已知的COVID-19重症高危因素，但一些年轻人且既往健康人群仍会罹患重症甚至死亡。患者自身的遗传因素是否对病情轻重有影响？

如今，全世界研究人员已开始思考遗传因素是否会影响COVID-19症状的严重性，并正在开展研究寻找特定基因，以帮助解释新冠病毒易感性与患病严重性差异。为阐明这些问题，世界各国科学家已联合开展了“COVID-19宿主遗传学计划”（COVID-19 Host Genetics Initiative），目前已有138个注册项目。此外，美国国立卫生研究院（NIH）的“All of Us”精准医学项目以及美国消费级基因检测公司23andMe也加入了寻找COVID-19遗传易感性的行动。

本周，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了新冠疫情以来首篇通过同行评议的COVID-19大样本全基因组关联研究（GWAS）论文，不仅在新冠重症患者身上找到了新冠病毒易感基因位点，还发现ABO血型系统可能与新冠感染风险有关。

在这项研究中，来自“COVID-19宿主遗传学计划”的成员对在意大利、西班牙、挪威和德国7家医院接受治疗的数千名COVID-19患者及健康人进行了全基因组关联研究和荟萃分析，包括1980名经PCR确认并出现呼吸衰竭的重症新冠患者，以及同一地区以健康献血者为主的共2381名参与者作为对照组。“2020年初，在意大利和西班牙疫情最严重的时候，我们开展了一项GWAS研究，试图找出导致COVID-19严重呼吸衰竭的宿主遗传因素，”作者介绍道。“挪威和德国COVID-19的疾病负担相对较低，因此可以建立一个补充小组，从而在受疫情严重影响的意大利和西班牙迅速招募患者的同时进行基因分型和分析。”

研究团队利用基因芯片技术分析了近860万个SNP，并发现了两个与Covid-19严重性显著相关的基因座3p21.31上的rs11385942和基因座9q34.2上的rs657152。其中，位于3号染色体3p21.31基因座的关联信号包括SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1等6个基因，其中SLC6A20编码的转运蛋白SIT1可与新冠病毒的结合靶点ACE2产生相互作用；CCR9和CXCR6则与免疫反应相关。

而位于9号染色体上的9q34.2基因座恰好与ABO血型基因座一致，进一步的血型特异性分析表明，A型血Covid-19患者重症风险上升45%，而O型血则有保护作用，其重症风险降低35%。此外，ABO血型基因座与COVID-19严重性之间的明显联系也与先前的一些基于表型的报道相吻合，其中包括今年3月我国研究团队发布的预印本文章，表明O型血可能在一定程度上预防新冠病毒感染，而A型血液可能增加新冠风险。

值得关注的是，该论文发表后，美国国立卫生研究院（NIH）主任Francis Collins博士也在其博客介绍了该论文成果。“这些发现是在非常困难的临床条件下在两个月内完成的，显然值得进一步研究以更充分地了解其意义。”Francis Collins博士表示，“希望这些发现和未来其他成果将为更彻底地了解COVID-19的生物学指明道路。”

参考资料：

1. Ellinghaus D, Degenhardt F, et al., Genomewide association study of severe Covid-19 with respiratory failure, NEJM. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2020283

2. Blood Group Locus Contributes to COVID-19 Severity Risk, GWAS Finds

https://www.genomeweb.com/microarrays-multiplexing/blood-group-locus-contributes-covid-19-severity-risk-gwas-finds#.Xu3h8Hot1PY

3. Genes, Blood Type Tied to Risk of Severe COVID-19

https://directorsblog.nih.gov/2020/06/18/genes-blood-type-tied-to-covid-19-risk-of-severe-disease/

4. NEJM医学前沿. 大型基因组研究：A型血新冠重症风险上升45%，O型降低35%