COVID-19患者可表现出广泛的疾病进展，超过四分之三的患者为轻度、中度或无症状，14％的患者会出现严重症状，而5％的患者会发展为危重疾病。SARS-CoV-2等病毒的感染控制取决于上皮细胞与免疫细胞之间的相互作用。清除病毒后，必须清除活化的免疫细胞，以避免免疫系统过度活化和加剧组织损伤。有专家提出，在某些危重的COVID-19患者中观察到的严重肺损伤是免疫系统过度活化的结果，而不是病毒清除不足。

近日，德国研究团队分析了COVID-19患者的免疫应答，以鉴定疾病严重程度的分子相关性，并在Nature Biotechnology发表了题为“COVID-19 severity correlates with airway epithelium–immune cell interactions identified by single-cell analysis”的研究成果。通过对19例中度或重症COVID-19患者的鼻咽和支气管样本进行单细胞RNA测序，研究团队发现，在COVID-19患者中，上皮细胞ACE2受体的表达平均增加了三倍。与中度患者相比，重症患者的上皮细胞与免疫细胞之间的相互作用更强。结果表明，趋化因子受体如CCR1和CCR5或可成为重症COVID-19的抗炎靶标，以抑制COVID-19患者过度活跃的免疫反应。

研究团队在19例COVID-19患者的鼻咽或支气管样本上进行了单细胞RNA测序，包括8名为中度症状患者和11名重症患者，其中2名重症患者最终死亡。研究团队还从5名SARS-CoV-2检测呈阴性的健康个体收集了样本作为对照。最终研究团队共获得超过160,000个细胞的转录谱，并鉴定出9种上皮细胞亚型和13种不同的免疫细胞类型。研究发现，COVID-19患者上皮细胞的ACE2表达平均增加了三倍。与中度患者相比，重症COVID-19患者的上皮细胞与免疫细胞之间的相互作用更强。

图：实验工作流程。

趋化因子和细胞因子编码基因的表达增加，受感染的上皮细胞分泌的趋化因子会富集并激活免疫细胞。与对照组相比，中度COVID-19的患者CXCL1，CXCL3，CXCL6，CXCL16和CXCL17的表达增加。同时，与中度症状患者相比，重症患者具有更高的趋化因子和趋化因子受体表达，表明这些患者中有更多的免疫细胞富集到炎症部位。研究人员认为，这些趋化因子编码基因的表达可能有助于富集嗜中性粒细胞、T细胞和肥大细胞。

此外，重症COVID-19患者中上皮免疫细胞之间相互作用增加。特别地，非驻留巨噬细胞具有高度炎症性，其特征在于趋化因子基因CCL2，CCL3，CCL20，CXCL1和CXCL3以及促炎细胞因子IL1B，IL8，IL18和TNF的表达增加。研究人员指出，这可能是导致重症COVID-19患者过度炎症的原因。

图：中度和重症COVID-19患者间的差异与细胞因子/趋化因子有关。

文章通讯作者、柏林夏里特医学院Roland Eils博士表示：“该研究通过单细胞测序方法发现COVID-19患者的上皮细胞ACE2表达增加，并且免疫细胞中ACE2上调与干扰素信号之间存在相关性。数据表明，CCR1和/或CCR5途径的药理学抑制作用可能会抑制重症COVID-19中的免疫过度活化。”

ACE2是SARS-CoV-2进入细胞的受体。SARS-CoV-2很可能在进入人体后通过激活免疫细胞来为自己制造更多的潜在ACE2阳性上皮细胞。该研究发现了重症COVID-19患者中介导被病毒感染的上皮细胞和免疫细胞的强烈相互作用的系列趋化因子和受体。与中度患者相比，重症COVID-19患者的转录组差异可能有助于临床观察炎性组织损伤、肺损伤和呼吸衰竭加剧。

通过抑制过于活跃的免疫系统来缓解新冠重病患者的症状是当今新冠治疗探索的一个热门方向。目前，CCR1和CCR5已经成为肿瘤、免疫疾病和艾滋病等多种疾病治疗的潜在靶标，且已有部分抑制剂在开发，因此CCR1和CCR5或有望成为新冠重症治疗的潜在新靶点。此外，研究团队指出，该研究分析的患者数量有限，无法对研究的患者进行分层，可能阻碍了年龄性别等其他因素的影响。由于无法纳入轻度症状以及无症状的COVID-19患者，因此未来的研究将继续评估此类患者的单细胞情况，以更好地理解SARS-CoV-2感染差异。

参考资料：

1.COVID-19 severity correlates with airway epithelium–immune cell interactions identified by single-cell analysis. Nat Biotechnol (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0602-4

2.Single-Cell COVID-19 Study Suggests Chemokine Receptor Inhibition Could Quell Immune Hyperactivation

https://www.genomeweb.com/sequencing/single-cell-covid-19-study-suggests-chemokine-receptor-inhibition-could-quell-immune#.XvgqcDMpj2c