肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，其中肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）是非小细胞肺癌中最普遍的分型，大约占所有恶性肺肿瘤的一半。已有研究发现，LUAD中最常见的体细胞突变是TP53、KRAS、KEAP1、STK11、EGFR等。虽然已有部分靶向药物用于LUAD治疗，但仍有大量LUAD患者无法得到有效治疗。此外，我们对LUAD的蛋白质组学特征仍然知之甚少。

7月9日，中国研究团队在Cell发表了关于LUAD的最新研究成果。研究团队通过对103例中国LUAD患者进行全面的蛋白质组学分析，并整合基因组特征数据和临床信息，成功构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子全景图谱。首次从蛋白质水平系统绘制肺腺癌的分子图谱，并发现了发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变的蛋白质分子特征，以及与患者预后密切相关的分子特征。文章题为“Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma”。

图：研究概述

该研究由中国科学院上海药物研究所谭敏佳团队，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院肖汀团队，军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初团队、汪宜团队联合上海交通大学李婧团队等共同完成。研究团队共对103个肺腺癌患者样本以及相匹配的癌旁组织，进行了蛋白质组、磷酸化蛋白质组、全外显子组、RNA-seq等多组学水平的全方位分析。最终鉴定了11119个蛋白产物和22564个磷酸化修饰位点。据悉，该研究为国际上首次对肺腺癌开展的大规模、高通量、系统性的蛋白质组学全景研究，对于生物标志物与药物靶点的发现、肺腺癌分子分型和精准治疗方案的制定有重要意义。

图：研究工作流程

图：SNV在DNA、mRNA和蛋白质水平的变化，及可变剪接体分析

通过对比癌症组织与癌旁组织的蛋白质组学数据，研究团队发现癌症组织与癌旁组织间存在明显的边界，表明肺腺癌发生和发展过程中存在异常的蛋白质组学变化。通过整合分析蛋白质多组学数据，研究发现仅有1.2%的非同义SNVs和小片段indel引发了蛋白质水平的变化。表明转录组、蛋白质组以及磷酸化蛋白质组各自拥有独特的特征，将这些数据进行整合分析可以得到从基因组学数据无法获得的独特致癌数据特征。

同时，研究团队对包含和不包含LUAD驱动基因突变患者的蛋白质组学信息进行了检测，以分析单个肺腺癌驱动基因突变如何影响蛋白质组和相关信号通路。结果显示，有4个驱动基因突变与245个蛋白质表达存在显著的正相关性或负相关性，其中EGFR和TP53的基因突变在中国LUAD患者中占主导地位。针对这两个基因突变的蛋白质组学谱分析发现，同时具有两种突变的患者预后结果不佳，并且出现包括氧化磷酸化、脂肪酸代谢在内的多种代谢相关的信号途径下调以及致瘤信号通路的上调。

图：EGFR突变与EGFR和TP53共突变患者的生存分析

值得一提的是，该研究队列中携带TP53 / EGFR共突变患者与仅具有EGFR突变的患者相比，共突变患者的预后通常较差。而一项西方国家的LUAD患者大队列研究未显示TP53 / EGFR共突变对预后的影响。综合分析表明，种族是LUAD精准肿瘤医学中应评估的关键因素之一。

图：LUAD患者的分子亚型及其与临床结果的关联。（A）三种蛋白质组学亚型中842种蛋白质的相对丰度。（B）103名LUAD患者的三种蛋白质组学亚型与临床结局的关系。（C）蛋白质组亚型与11个变量的关联。

此外，研究团队基于蛋白质组数据对LUAD患者的分层揭示了与临床和分子特征有关的三种亚型（S-I，S-II和S-III）。其中，I型（Environment and metabolism high, EM-H）与细胞代谢和细胞微环境密切相关，主要为临床早期患者，预后良好；III型（Proliferation and proteasome, PP）与细胞稳态及增殖密切相关，主要为临床中后期患者，预后最差；II型是I型和III型的过渡状态，其患者预后程度介于I型和III型之间。基因数据分析发现，II型患者的EGFR突变频率更高，III型的肿瘤突变负荷最高。蛋白质组数据显示，HSP 90β有望作为LUAD的预后预测标记物。

目前，虽然LUAD通过基因组分析在精准肿瘤学方面取得了显著进展，但针对基因突变的现有治疗方案仍然存在局限性。基于蛋白质组学的LUAD分子全景图谱可以填补基因组异常与致癌蛋白机制之间的空白，发现LUAD相关的癌症途径。此外，该研究最引人注目的蛋白质组学特征中，细胞环境和能量代谢与良好的预后相关，而细胞增殖和蛋白质组稳定性与较差的预后相关。该研究通过整合蛋白质组学、基因组学、临床特征等分子信息，提供了对LUAD的补充见解，超越了已有的基因层面的理解，为肺腺癌的精准医学发展以及临床治疗提供了重要支持。

参考资料：

1.Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.043

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30676-0#secsectitle0010