近日，《新型冠状病毒肺炎防控方案（第七版）》正式发布，对新冠肺炎病原学和流行病学特征、疫情监测、疫情处置等内容进行了修订。文件指出，各地发生的首例和感染来源不明的病例以及环境监测发现的阳性标本，应当开展基因测序等溯源工作。从最早的新冠肺炎确诊标准之一，到成为疫情防控的必要手段，病毒基因测序技术发挥着越来越重要的作用。从病毒基因组序列的组装，到病毒进化研究，病毒变异监测，再到核酸检测实验室助力大规模人群的筛查，高通量测序技术辅助临床重症的诊断，以国产测序平台华大智造DNBSEQ为代表的一系列“中国智造”为全球抗疫提供着源源不断的支持和帮助。它带给我们的不只是振奋和自豪——在疫情仍处于“进行时”的当下，对这些创新技术和实践经验的理解、反思和讨论，对我们有着极为重要的现实意义。

面对出其不意，来势汹汹的疫情，无知是我们最可怕的敌人（在各种意义上）。通过对病毒的序列进行测序和组装，人类第一次揭开了病毒的真面目，使得后续大规模检测、临床治疗和疫苗开发成为可能。如果把对病毒基因序列的组装比作给“嫌疑人”画像，那么进一步的研究则为我们揭示了他的“作案手法”和“行动轨迹”。来自瑞典国家疫情中心、卡罗林斯卡医学院的Lars Engstrand教授在今年的欧洲人类遗传学大会上，分享了他和他的院队借助华大智造DNBSEQ测序平台开展针对病毒的变异检测及多组学分析的经验，并对大规模人群筛查的可行性进行了论证（图1）。通过一系列的科学研究，包括来自Nature、Lancet等权威期刊的阶段性研究成果，人们对于未知病毒有了进一步的了解和认识。

图1. a)瑞典卡罗林斯卡医学院转化微生物组研究中心的新冠病毒测序流程；b)基于DNBSEQ平台对新冠肺炎阳性样本的SNV检测结果。

帮助我们揭示秘密的，正是近年来快速发展的高通量测序技术。与目前被应用于筛查的RT-PCR技术相比，高通量测序能够获取病毒的全部序列，精准鉴定变异，对病毒进行追溯和监测；通过对病毒宿主（人）进行多个组学维度的测序，还可以帮助我们更好地理解发病机制，为临床诊疗和疫苗开发提供重要的参考（图2）。这些经验表明，对于突然爆发的不明原因的新型传染病，高通量测序作为一种成熟的基因检测技术，在准确性、全面性、周期、通量、易用性、成本等方面达到了很好的均衡，已经成为相关科学研究的基础手段。

图2. 针对新冠肺炎免疫应答特征的研究发表于Immunity杂志。

除了在科研“战线”上持续做出贡献，高通量测序在疫情防控和患者救治的一线也体现出巨大的价值。目前，基于高通量测序技术在新冠病毒检测中可展开的技术路线有3种：宏基因组测序（Meta）、探针捕获测序（Capture）和多重PCR扩增子测序（Amplicon）。其中，宏基因组测序可以一次性完成细菌、真菌、病毒和寄生虫等多种病原体检测，为多重感染或继发感染的相关病原信息提供参考依据；而华大智造自主开发的多重PCR扩增子测序Panel除应用于基因组组装、病毒变异检测、进化研究外，还能够应用于病毒载量极低的极端样本检测（最低仅需1M Reads），灵敏度远高于常规的RT-PCR，可以对RT-PCR假阴性样本进行二次检测和复核确诊。相较于宏基因组测序，多重PCR的成本更低，更能满足大规模筛查的需求。这些技术路线优点突出，相互补充，有效降低了实验成本，构筑起保护普罗大众抵御病毒侵袭的坚盾。

 

图3. a)华大智造DNBSEQ-T7取得NMPA注册证和CE-IVD证；b)华大智造测序仪落地全球抗疫一线。

来自马克斯普朗克分子遗传学研究所的基因组学大牛、遗传学家Hans Lehrach教授认为，高通量测序完全可以在更大范围内帮助我们战胜疫情。他指出，“以新冠疫情为例，一方面，许多被感染(或有传染性)的人没有或只有非常轻微的症状，这使得对疫情的防控极为困难。另一方面，相当一部分受感染的人会面临严峻的后果，如需要接受重症治疗，可能会留下后遗症，在某些情况下甚至会导致死亡。通过测序技术展开深入研究，方便我们更好地理解为什么个体对同一感染的反应如此不同，有助于防控感染过程，从而避免严峻的医疗后果。”

图4. 遗传学家Hans Lehrach教授，现任马克斯普朗克分子遗传学研究所主任。

值得注意的是，超大规模（乃至于全民）筛查不只是一个医学手段，还牵涉到公共卫生系统的组织能力，医疗资源负荷，民众的动员，公共开支等多方面因素。即便如此，中国打赢局部地区聚集性疫情歼灭战的经验仍然证实了“应检尽检”策略的有效性，在华大智造的自动化建库方案的加持下，高通量测序完全能够胜任病毒筛查和复核的要求，并实现临床与科研有机结合、协同作战。通过解析大规模的病毒基因组信息，我们可以密切监控人群中不同毒株的传播与进化情况，制定有针对性的策略。与此同时，这些数据也能够在疫苗研发的各个阶段提供有价值的信息。在这个意义上，基于高通量测序的新冠肺炎检测既是保护我们的坚盾，也是刺穿敌人的长矛和利刃。

如果说人类与新冠肺炎疫情斗争的历程教会了我们什么，获取和理解生命信息的重要性无疑是其中之一。我们需要更深入地理解自己，理解病毒，理解生命是如何在变动的外部环境中维持着平衡，每一个生命体面对病毒入侵的独一无二的反应。正因如此，我们也更需要一个生命数字化的工具和平台，通过多组学、多部位、全周期地采集生命信息，形成个体化的生命健康方案或医疗辅助诊断。实践是最好的试金石：经历了全球抗疫考验的高通量测序技术，必将为人类健康发挥更大的价值。

参考文献：

1.《新型冠状病毒肺炎防控方案（第七版）》

2.访谈 | 遗传学家Hans Lehrach教授：从分子水平上看，疾病是如此不同