在实体瘤中，有可用药靶点的基因融合（ALK/RET/ROS1/FGFR/NTRK）发生频率较低，单个基因的融合变异频率均在5%以下。MSI-H在不同的实体瘤中发生频率也较低，最高不超过15%。有可用药靶点的基因融合患者采用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗，患者预后较好。MSI-H是第一个泛癌种获批的免疫治疗生物标志物，MSI-H的患者可在免疫治疗中获益。 然而，受基因融合和MSI-H的低发生频率限制，需要较大样本量才能更好的研究这两种生物标记物之间的关联性。

北京大学肿瘤医院符涛教授与思路迪医学部合作，基于20,296例泛癌种患者数据分析了MSI-H与基因融合共变异的关联性，研究结果入选2020年ESMO年会mini oral presentaion。该研究对肿瘤样本及配对外周血样本进行NGS杂交捕获测序，对胚系和体细胞突变、拷贝数变异、基因融合以及MSI进行分析。

据悉，MSI分析基于100个微卫星位点及思路迪特有的3D-MSI专利算法，该研究涉及ALK，RET，ROS1，FGFR1-4和NTRK1-3的基因融合分析。如饼图所示，纳入该研究的20,296例患者中，以肺癌和肠癌为主，占比近50%。

图1. 20,296例患者不同癌种所占比例

在总体人群中MSI-H的占比为3.05%，MSI-H最常发生在经典微卫星不稳定的癌种中，MSI-H占比较高的前三个癌种分别是子宫癌占11％，肠癌占8％，胃癌占5％。

图2. 不同癌种患者MSI-H所占比例

在总体人群中，以上5个基因融合发生总频率为2.02%，其中ALK融合的发生频率最高为1.2%，其他4个基因的融合频率分别为，RET为0.36%，FGFR为0.24%，ROS1为0.15%，NTRK为0.07%。

图3. 基因融合在总体人群的发生频率

基因融合在不同的癌种中发生频率不同，肺癌最高为6.4％。其次为尿路上皮癌融合基因的变异频率为2.65%，胆管癌和食管癌的融合基因变异频率分别为1.32%和1.2%，其他癌种的融合基因变异频率均在1%以下。

图4. 基因融合在不同癌种的发生频率

为进一步研究基因融合与MSI-H共变异的关联性，研究人员在不同的癌种中，以MSI状态分组，分析了在MSS和MSI-H两个组别中基因融合发生频率的差异性。研究发现，在总体人群中，与MSS组相比，MSI-H组中的基因融合发生率更高  (3.06% vs. 1.99%, OR=1.56, P=0.079)。这种正相关性在肠癌中则更显著(OR=21.73, P=1.64*10-12)，在4507例MSS肠癌样本中仅有9例发生基因融合（0.20%），而在384例MSI-H样本中检测到16例基因融合（4.17%）。

图5. MSS和MSI-H两组中基因融合发生频率差异性

该研究结果表明，实体瘤，特别是肠癌中，具有可用药靶点的基因融合发生与MSI-H呈正相关。以有研究在肠癌中报道了基因融合和MSI-H共存的分析[1,2]。从免疫治疗角度分析，已有研究结果表明，同时包含基因融合和MSI-H的样本，比无基因融合仅MSI-H的样本，免疫相关的基因STING 和 MHC-II mRNA表达更高，表明基因融合和MSI-H共存的患者可能对免疫治疗的应答更好[2]。从靶向治疗的角度分析，基因融合和MSI-H共存的细胞系KM12细胞系（CRC, TPM3-NTRK1, MSI-H）和PDC细胞系（结肠癌, SCYL3-NTRK1, MSI-H）在体外和PDX模型中对NTRK抑制剂（恩曲替尼、克唑替尼、CEP701和NMS-P626）均敏感，这表明基因融合和MSI-H共存的患者在TKI治疗中也可以获益[3-6]。

综上所述，该研究揭示了实体肿瘤，特别是肠癌中，可用药靶点的基因融合发生与MSI-H呈正相关。针对这些共变异的罕见患者，优先选择TKI治疗还是免疫治疗，仍需要更多的临床试验研究证据。

参考文献：

1. Pietrantonio, F. et al. J Natl Cancer Inst. (2017); 109:

2. Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii150-viii204. 10.1093/annonc/mdy281

3. Medico, E. et al. Nat Commun. (2015); 6: 7002

4. Creancier, L. et al. Cancer Lett. (2015); 365: 107-111

5. Ardini, E. et al. Mol Cancer Ther. (2016); 15: 628-639

6. Milione, M. et al. Oncotarget. (2017); 8: 55353-55360