急性髓系白血病 (AML) 是最常见的白血病类型，其致病机制主要为基因的显性突变，以及随后获得的协同基因突变。NGS技术的应用有助于确定AML患者基因突变特征，能够更加深入的了解了AML的发病机制和预后。但迄今为止，除FLT3抑制剂的使用外，AML的基因突变数据主要用于评估诱导治疗后的预后和治疗，而不是用于最初治疗方案的确定，这在一定程度上就阻碍了AML的精准治疗。

此前，一项回顾性分析表明，治疗延迟达8天并不影响AML患者的总体生存率，但目前尚没有前瞻性研究检验过延迟治疗的可行性以及基因测序数据对前期方案确定时的优势。

近日，来自白血病和淋巴瘤协会、凯特琳癌症中心以及俄亥俄州立大学等单位的研究团队联合在Nature Medicine发表了题为“Precision medicine treatment in acute myeloid leukemia using prospective genomic profiling: feasibility and preliminary efficacy of the Beat AML Master Trial”的文章。该研究结果显示，使用细胞遗传学和高通量基因组测序图谱来指导老年AML患者的初始治疗是可行且有效的。

该研究中，在收到样本后7天内及选择治疗前，研究团队首先检测了患者的细胞遗传学和基因组突变数据，然后根据优势基因突变克隆分配特定的治疗方案。2016年11月至2019年1月期间，该研究纳入了来自14个临床位点的487名符合条件的疑似AML患者，以进行精准治疗方案分配。在分配治疗前的7天期间，由于特殊的不良事件，比如出现危及生命的出血、病危转进重症监护室等，92例患者被剔除。在395名符合条件的患者中，374名在获取样本7天内被确定了精准治疗方案。

图1.AML精准治疗方案制定详细流程

通过分析患者的全基因组测序数据，研究人员统计得出30个最常见基因突变的突变频率，包括DNMT3A (28.0%)、TP53 (26.5%)、ASXL1 (23.4%)和TET2 (23.2%)等。这些突变和10个最常见基因突变的频率在筛选、符合试验条件或接受指定精准治疗的患者之间没有差异。

图2.符合条件的试验患者的基因突变情况

精准治疗方案确定后，224例 (56.7%) 患者同意其分配的方案并接受治疗。在没有参与分配治疗方案的171名患者中，103人选择标准治疗方案，28人选择替代方案，38人接受姑息治疗，2人接受未知治疗，并与选择姑息治疗的患者分组。其中，选择姑息治疗的患者年龄较大，白细胞比其他患者组都高。重要的是，在人口统计学、临床、实验室或分子特征上，精准治疗方案组和标准治疗方案组之间没有显著差异。

在平均随访的7.1个月（范围: 0-24.8个月）里，有194人死亡，预估的中位总生存率为10.0个月(95% CI 7.8 -)12.0)。与标准治疗方案组相比，精准治疗方案组的总体生存时间显著延长 (中位数12.8, 95% CI 10.3-14.8) ，但与替代方案组无显著差异。

图3.各组别总体生存期的评估和比较

已有研究表明，导致AML发病的基因突变具有不同的功能作用，因此该疾病在临床及生物学层面存在较大异质性。通常急性髓系白血病一旦确诊就会马上进行治疗。这种快速的治疗可能会在短时间内缓解患者的症状，但这也意味着在确定治疗方案时并未考虑患者的基因突变谱。在没有异体移植的情况下，AML化疗的疗效较差。因此，优化治疗方案可能是改善患者预后的有效措施。

该最新研究协同实施了一种新的前瞻性临床试验方法，旨在促进针对特定基因组定义的精准治疗方案的分配并验证了该方法的可行性和安全性。该前瞻性精准医疗试验为确定精准医疗在AML中的安全性奠定了基础，并为将同样的方法推广到该疾病的年轻患者和其他癌症患者奠定了基础。

参考文献：
1.Burd, A., Levine, R.L., Ruppert, A.S. et al. Precision medicine treatment in acute myeloid leukemia using prospective genomic profiling: feasibility and preliminary efficacy of the Beat AML Master Trial. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1089-8.
2.Khwaja, A. et al. Acute myeloid leukaemia. Nat. Rev. Dis. Primers 2, 16010 (2016).
3.Desai, P. et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years
before diagnosis. Nat. Med. 24, 1015–1023 (2018).