​近日，斯坦福医学遗传心血管疾病中心已开始使用全基因组测序代替内部所有遗传疾病的gene panel检测。该中心相信通过使用全基因组检测技术不仅可以继续提供临床验证，而且在初期未能找到病因时还可以扩大搜索和分析的范围。此外，该项举措能积累更多与临床病例相关的全基因组序列数据，有助于加速发现致病的变异和潜在的多基因危险因素。

该项目的发布是斯坦福大学今年扩大临床基因组学领域的第一步，其他计划还包括启动新的预防性基因组学项目，推出针对心血管疾病和初级患者护理的多基因风险评分（PRS）和药物基因组学测试（PGx）。

遗传性心血管疾病中心及其大型临床基因组项目主任Euan Ashley表示：“大多数针对遗传性心血管疾病的基因组检测都是基于panel的，很少有机构推出针对整个基因组的检测项目，这是我们朝着这个方向迈出的第一步，我认为这令人非常兴奋，因为基因组除了捕获特定基因外，还可以带来更多的信息。”

Ashley补充说：“测序成本下降无疑是一个重要的推动因素，同时人们逐渐认识到收集更全面数据的优势。一方面，它让你有立刻决策的能力。如果你在原始基因中找不到答案，毋需额外工作，便可以将搜索范围从50个基因的panel扩大到整个外显子区域。全基因组测序有助于识别突变，并捕获内含子处的突变，这些突变与疾病有联系，且无法被传统的gene panel捕获。同时，利用全基因组测序找到新的致病突变时又可以及时更新panel的基因集。”

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的疾病遗传和表观遗传起源项目主任Kiran Musunuru，去年作为通讯作者发布了美国心脏协会关于遗传性心血管疾病的基因检测的声明。他在邮件中表示，他不认为全基因组测序会在短期内显著增加接受基因诊断的患者数量，但是很明显，这可以帮助加速新基因和新突变的发现，从而可以长期改善遗传性心血管疾病患者的护理。

Ashley同意上述说法，“尽管多达50％的患者无法从现有panel检测中得到答案，但是新的致病基因的发现率近年来还是有所下降。这种广泛检测的真正好处之一是，一旦我们开始积累成千上万的患者，我们就可以开始研究那些基因组，并有可能发现我们无法在单个患者体内发现的新突变。”

Musunuru补充道：“进行常规全基因组测序的弊端在于，它可能会发现更多具有不确定意义的变异，即对患者健康造成未知后果的突变。这可能会给遗传性心血管疾病患者的遗传咨询和治疗带来更大的挑战。”

根据Ashley和Scott的说法，斯坦福大学对全基因组测序数据的临床使用仅限于已知的gene panel。新的panel的变异分类和报告遵循了ACMG指南，并专注于“显著的致病基因”。在临床医生要求后，可以再发布其他有证据支持的基因。

在大约三个月的时间里，Ashley、Scott和同事正计划使用全基因组测序数据，为同一批患者增加多基因风险评分（PRS）测试。同时，启动一个独立的、新型预防性基因组学试验计划，该计划将向基层医疗机构的患者提供相同的心血管PRS测试。由于这些患者尚未在斯坦福大学进行基因组测序，因此斯坦福正在与商业测序公司Personalis合作进行基于低通量测序的PRS测试。

另外，斯坦福医学院也准备进行药物基因组学（PGx）测试。Scott表示，尽管多年来我们已经认识到用药差异和基因变异的关系，PGx在临床实践中的应用却进展缓慢。但最近标准化和指南方面的进展预示着在未来几年中相关应用将会更系统地开展。

为了整合PGx数据，斯坦福大学团队一直在与Pacific Biosciences合作，将长读长与短读长的全基因组测序方法结合，并希望在今年晚些时候预防基因组学试验项目启动时发布该测试。“许多对药物敏感的基因组学变异处于非编码区域，使用全基因组测序能够覆盖这些位点。” Scott说，“但是其中一个挑战是变异识别，因此我们正在研究一种长读长测序机制，来分析药物基因组学panel。”

他们在AHA声明中着重指出，有关复杂心血管疾病的PRS的最新数据表明，“获得极端分数的患者患病的风险会增加，这类人通常在总人口中占百分之几，相比于群体平均值高出好几倍，与某些单基因疾病基因所引起的风险升高相当。他们写道：“这些信息是否可行，是否可以有意义地用于患者管理，还不明确。”