COVID-19疫情已在全球范围内造成了约300多万人的死亡。根据临床数据显示，患者主要死因在于急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发生发展。早期死亡COVID-19患者的尸检数据表明，急性呼吸窘迫综合征可造成弥漫性肺泡损伤、内皮损伤、血栓形成和血管生成，这种临床特征与特发性肺纤维化 (Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 等一些间质性特征相关的肺疾病相似。此外，COVID-19患者中也出现了肺纤维化的放射学特征，包括胸膜下网状结构和纤维化条纹。对于两者之间是否存在关联，以及存在怎样的关联，目前还没有相关的研究。
近日，南佛罗里达大学研究团队主导的一项多中心回顾性研究表明，与严重肺部疾病死亡高风险相关的血液基因图谱也可以预测COVID-19患者的不良预后。在此基础上，研究团队通过计算筛选并最终鉴定出包含50个基因的预测模型。结果显示，这50个基因的风险特征可较为准确的区分COVID-19患者的严重程度，有助于制定合理的治疗方案，改善重症监护病床和呼吸机等有限医疗资源的配置，让更多患者得到合理。
文章发表在EBioMedicine
研究团队发现COVID-19引发的急性呼吸窘迫综合征并最终导致死亡患者的临床病理特征与特发性肺纤维化导致死亡患者的临床病理特征较为相似。基于这种相似性，研究人员提出了一个假设：利用已知的预测特发性肺纤维化死亡率的外周血转录组特征也可能用于COVID-19的预后预测。
研究团队将分子亚表型评分算法 (SAMS) 被用于确定基因组范围内某些基因的风险预测效果。COVID-19研究队列包括8名受试者的外周血单核细胞（PBMC）样本，其中3人在住院期间进行了两次转录组测序，共获得11份转录组数据，被分为COVID-19轻症 (5例) 和重症 (6例) 两组。利用分子亚表型评分算法，研究人员基于这些转录组信息筛选出50个可以用于指示高风险的基因谱：7高表达基因和43个表达下调基因。
为了验证这50个基因的预测性能，研究团队将其应用于被诊断为低风险和高风险的COVID-19患者。结果发现，这50个基因在高危型样本均符合被预测的表达趋势，在低风险组的预测效果约为83%。
图1. 50个基因组成的风险谱预测COVID-19预后的性能评估，图片来源: EBioMedicine
研究团队利用前期COVID-19队列研究中的单细胞转录组数据，利用50个基因进行风险预测，共鉴定出47个高风险细胞和108个低风险细胞。高风险细胞主要包括CD14+单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞。低风险细胞主要包括产生IgG的浆母细胞、CD4+T细胞、CD8+成熟T细胞、B细胞和NK细胞。具有重叠风险效应的细胞包括中性粒细胞、干细胞、嗜酸性粒细胞、髓系细胞、CD16+单核细胞、血小板、浆细胞样树突状细胞、产生IgA和IgM的浆母细胞。以上发现为外周血中50个基因表达变化的细胞来源提供了证据，并指出了可能与COVID-19死亡风险增加和其他不良结果相关的特定细胞类型。
图2. 单细胞转录组数据分析揭示50个基因的细胞来源，图片来源: EBioMedicine
该研究在分子水平上确定了一种风险预测基因集，可以在COVID-19患者病情严重之前预测其恶化的结果。莫尔萨尼医学院副教授、重症监护和睡眠医学副主任、首席研究员Jose Herazo-Maya医学博士说道：“这意味着医生有可能通过给每位COVID-19患者进行血液检测获知其死亡的风险是高还是低。如果医生提前知道谁可能会进重症监护室，谁可能会在适当的监控下在家恢复得更好，就可以根据患者的风险水平为他们量身定制干预措施。”
研究人员还进行了单细胞转录组表达分析，并确定了特异性免疫细胞—单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞可作为高风险COVID-19基因谱中基因表达变化的主要来源。这一发现表明，COVID-19和特发性肺纤维化可能存在共同的先天性和适应性免疫反应，从而引发肺瘢痕。该研究第一作者、莫尔萨尼医学院助理教授Brenda Juan-Guardela博士提道：“据我们所知，该研究是首次比较COVID-19和特发性肺纤维化的重叠免疫基因谱，并发现它们非常相似。这对两种疾病的治疗都是非常有益的。”
Herazo-Maya博士表示，虽然还需要更多的研究来证实这一预测模型的准确性，但研究人员和临床医生可能很快就能应用基因风险分析来帮助提高COVID-19和特发性肺纤维化患者的护理。
1. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103439
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