染色体结构或数目的改变导致的染色体畸变，可自发产生或诱发产生。生殖细胞中的染色体畸变是人类产生异常后代的主要原因，例如21三体综合症。此外，体细胞中的染色体畸变与癌症发生有关。但目前在临床常规检测中，染色体畸变仍然依赖于标准流程的细胞遗传学操作，包括核型分析、FISH和CNV微阵列，这些方法分辨率低，无法对细节性的插入方向、异常基因来源和重复片段区域等问题进行分析。

近日，背靠背发表在The American Journal of Human Genetics上的两项独立研究成果证明光学基因组图谱分析能够快速、高效并准确地检测染色体和DNA中的异常。来自法国Hôpital Cochin的Laïla El Khattabi博士和荷兰Radboud研究所Alexander Hoischen博士分别利用光学基因组图谱进行染色体结构变异诊断分析。两项研究结果分别表明，该方案可以用于全面检测染色体畸变和染色体结构变异，和现有标准分析手段检测结果具有非常高的一致性，或将开启“下一代细胞遗传学”时代。

在题为“Optical genome mapping enables constitutional chromosomal aberration detection”的文章中，法国Hôpital Cochin研究团队利用85例遗传病患者的血液/培养细胞样本中分离的超高分子量DNA进行了光学基因组图谱分析，并且与传统标准的细胞遗传学手段进行对比。最终分析发现了99个染色体畸变，包括7个非整倍体、19个缺失、20个重复、34个易位、6个倒位、2个插入、6个等染色体、1个环状染色体，以及4个复杂的重排。结果表明，高分辨率光学基因组图谱和传统方法具有100%的检出一致性。

研究团队进一步利用光学基因组图谱对染色体畸变进行检测，如等臂染色体检测（图2），在研究的85个样本中有6个含有等染色体。其中4条是等双着丝粒Y染色体，一个样本含有等双着丝粒染色体15 ，另一个样品含有等双着丝粒染色体X。同时，来自光学基因组图谱的结果与来自CNV微阵列的结果完美匹配。

图2.通过光学基因组图谱检测到的等臂染色体事件。来源：Mantere et al., 2021

在题为“Next-generation cytogenetics: Comprehensive assessment of 52 hematological malignancy genomes by optical genome mapping”的文章中，Radboud研究所研究团队利用光学基因组图谱对来自52个血液恶性肿瘤患者的样本进行分析。将研究的样本分为简单病例样本（畸变小于5，n值等于36）和复杂病例样本（畸变大于等于5，n值等于16），通过对样本进行传统细胞遗传学检测和光学基因组图谱进行比较，发现对检测简单病例具有100%的结果一致性；对于复杂病理样本，具有大于80%的结果一致性。更重要的是，通过光学基因组图谱，可一次性获得比单一（核型分析，FISH和CNV微阵列）检测更加完整的分析结果。

分析结果显示，在52个恶性肿瘤样本中共鉴定47713个染色体结构变异和7921个染色体拷贝数变异事件，其中2138个染色体结构变异是罕见类型。平均每个样本检测到918个染色体结构变异，包括484 个插入、383 个缺失、18 个倒位、22 个重复、6 个染色体间易位和4个染色体内易位。

为估计检测到的临床相关畸变中可能检测到假阳性变异，研究人员将过滤后的光学基因组图谱数据与每个畸变类型的所有标准遗传学测试分开进行比较。对于FISH，研究分析了25 个样本（13个简单样本和12个复杂样本）中由16种不同FISH探针分析的52个基因座，发现光学基因组图谱检测结果与FISH的结果100%一致。

随后，研究团队比较了光学基因组图谱和核型分析确定的所有易位。在进行核型分析的25 个简单案例中，研究了49个易位事件，其中22个显示光基因组作图和核型分析之间完全一致。利用光学基因组图谱可以确定额外的5个易位事件。

将光学基因组图谱与CNV微阵列检测进行比较，发现光学基因组图谱可以确定50个染色体结构变异和47个染色体拷贝数变异，CNV微阵列只能确定48个染色体结构变异和38个染色体拷贝数变异。

在上述两项研究中，结果证明光学基因组图谱能够检测几乎所有类型的染色体畸变。与传统的细胞遗传学技术相比，光学基因组图谱对所有类型变异的分辨率更高，检测传统方法漏检的较小肿瘤相关变异，并发现复杂的重排事件，或将补充或取代当前的细胞遗传学技术。此外，Radboud研究所研究团队细化了该方法用于研究复杂样本中染色体畸变的参数，以获得更为精准的检测结果。相较于传统的方法，光学基因组图谱的一个关键优势在于能够一次检测几乎所有畸变事件，并且基于检测结果的组分分析进一步揭示复杂基因组重排的真正基础架构。未来，随着技术的不断改进，光学基因组图谱有可能取代现有的细胞遗传学分析，并可能成为所有（分子）细胞遗传学应用的一种通用检测手段，从而与现有的测序技术高度互补。

参考文献：

1.Mantere, T., Neveling, K., Pebrel-Richard, C., Benoist, M., van der Zande, G., Kater-Baats, E., ... & El Khattabi, L. (2021). Optical genome mapping enables constitutional chromosomal aberration detection. The American Journal of Human Genetics.

2.Neveling, K., Mantere, T., Vermeulen, S., Oorsprong, M., van Beek, R., Kater-Baats, E., ... & Hoischen, A. (2021). Next-generation cytogenetics: Comprehensive assessment of 52 hematological malignancy genomes by optical genome mapping. The American Journal of Human Genetics.