据介绍，作为博昊基因产前筛查系列产品的先锋，好韵添^®可以在孕12周起，对孕妇外周血胎儿游离DNA杂交捕获建库后进行高通量测序，可准确检测胎儿64个基因新发突变导致的92种显性单基因病。该产品无需先证者，无需父亲样本，覆盖疾病多且全面，综合发病率约为唐氏综合征（T21）的两倍。上千例临床标本的回顾性研究表明，好韵添^®可对软骨发育不全、努南综合征、成骨不全、致死性骨发育不良等单基因病进行无创产前筛查，与羊水产前诊断结果完全符合。此外，正在进行的一项全国多中心前瞻性临床研究的中期结果也表明其性能优异。

对于由新发突变引起的后果严重的显性单基因病，一级预防无能为力（检测父母无法预测胎儿患病风险），三级预防为时已晚。因此，产前检测是阻断的最有效方式。随着三胎政策放开，父母高龄化趋势明显，胎儿罹患新发突变的单基因病风险大增。好韵添^®具有可靠的科学依据并具有重要的临床意义，相信将对我国新时期的出生缺陷防控做出积极贡献。

根据2012年《中国出生缺陷防治报告》统计，目前我国出生缺陷发生率在5.6%左右，每年新增出生缺陷数约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例。在由遗传因素导致的出生缺陷中，单基因病占比7.5%~14%，是导致出生缺陷的重要因素。在所有的新生儿死亡病例中，单基因病致死的累计占比20%。严重危害人类生命健康。全球目前已发现8000余种单基因病，综合发病率高达1%，其中99%以上的疾病无有效治疗方式。

显性单基因病占全部单基因病约50%，大多数显性单基因病由新发突变导致。新发突变即父母的基因型都正常，子代的基因发生突变。新发突变具有一定的偶然性，父母年龄是新发突变目前已明确的风险因素之一。每个人平均携带约70个新发突变，虽然大部分新发突变并不会导致疾病，但是新发突变依然是造成遗传性出生缺陷的重要因素。新生儿携带的新发突变的数量会随着父母年龄增大而增多。母亲年龄每增长一岁，胎儿可获得的新发突变就会增加0.37个，父亲的年龄每增长一岁，胎儿获得的新发突变则增加1.51个。高龄产子将增大新发突变疾病的几率，伴随三胎政策放开，高龄产子导致的胎儿患遗传性疾病风险升高的形势将更为严峻。因此，有必要对由新发突变造成的显性单基因病进行产前筛查。

我国已经商品化的无创产前筛查技术，包括NIPT和NIPT Plus，都是基于低深度全基因组测序。NIPT可筛查染色体非整倍体， 测序深度为0.1x，其测序数据虽然不能完全组装出整条染色体，但10%的覆盖度，已经可以用于计算胎儿染色体拷贝数异常。要检测到胎儿更小片段的染色体微缺失/微重复，就必须增加测序深度。为此，NIPT Plus的测序深度增加到约0.4x。但0.4x的测序深度对于<8M染色体缺失，准确性已经大为降低。单基因病主要是由单个或数个碱基突变引起，远远低于800万个碱基的变化，要实现精准无创产前筛查单基因病，就必须继续大幅增加测序深度。但10x的全基因组测序，测序成本已是NIPT的100倍，不具备临床应用的普适性。

由于编码基因的序列只占人体全基因组序列的1%~2%，所以全基因组测序的NIPT是大网捕鱼，绝大部分测序数据并不有利于检出基因水平的变异。从这个角度看，运用高深度全基因组测序进行单基因病的无创产前筛查不具备效率优势。而高深度靶向捕获测序，可通过探针杂交捕获目标基因的外显子、剪接区域和重点内含子区域，再结合进行>200x的高通量测序。这种先捕获再高通量靶向测序的技术，既能保证胎儿单基因病无创筛查的准确性，又能保证测序数据量或测序成本基本可控，是目前产前高通量筛查多种单基因病的最佳方案，也是唯一可以进行临床推广的方案。

值得一提的是，好韵添^®是通过孕妇外周血胎儿游离DNA直接筛查胎儿单基因病。与国内外近年来兴起的扩展性携带者筛查（ECS）不同，后者是筛查父母本人的单基因隐性遗传病携带情况，间接评估胎儿的患病风险以决定是否进行产前诊断，并且与好韵添^®的筛查疾病种类也完全不同。无创产前筛查单基因病，检测对象是孕妇外周血里胎儿微量的游离DNA，技术难度要远远高于ECS。

在国际上，显性单基因病的无创检测技术，美、英等国已经实现了临床应用。2012年，英国国家医疗服务体系（NHS）将无创产前检测技术拓展至软骨发育不全和致死性骨发育不良等单个疾病的无创产前诊断。对于孕中晚期，胎儿骨骼超声异常的孕妇，取外周血浆提取游离DNA，无创检测FGFR3基因的点突变。对于检测结果与超声符合的情况，可以临床决策而无需再羊水穿刺诊断。2017年，美国贝勒遗传推出PreSeek无创产前单基因病筛查服务，可检测由30个基因导致的44种显性单基因病，研究结果于2020年在Nature Medicine上发表^[1]。该研究团队从美国、欧洲和亚洲超过131家医疗机构收取458例高危人群筛查样本（高龄父亲或者母亲，胎儿超声异常或有家族史），422例标本符合入组要求，32例标本的筛查结果呈阳性。所有阳性案例与产前超声影像或者出生后临床检测结果全部吻合。其中20例获得产前侵入性标本或产后标本，对其进行了分子诊断检测，其无创筛查结果与分子诊断结果全部一致。

在国内，无创产前单基因病的筛查正在快速兴起并应用于临床。华大基因于2018年推出全因2.0，采用ddPCR技术无创检测FGFR3基因的单点突变，筛查软骨发育不全。华大基因正在研发推广的全因3.0，应用高通量靶向捕获测序，同步筛查18个基因27种单基因显性遗传病。2021年6月，郑州大学第一附属医院推出无创检测4个基因导致的4种单基因病的检测项目，仍需要先证者和夫妻双方的血样。无创产前筛查正在进入单基因病时代。

作为产前筛查系列产品的先锋，博昊基因于2021年秋季重磅推出好韵添^®孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测试剂盒，领跑无创产前单基因病筛查领域。好韵添^®可以在孕12周起，对孕妇外周血胎儿游离DNA杂交捕获建库后高通量测序，准确检测胎儿64个基因新发突变导致的92种显性单基因病, 覆盖疾病多且全面, 综合发病率约为1/400，约为唐氏综合征（T21）的两倍。好韵添^®无需先证者，无需父亲样本。

好韵添^®覆盖了临床常见的显性单基因病如软骨发育不全（侏儒症）、成骨不全症（瓷娃娃）、努南综合征、马凡综合征、结节性硬化、致死性骨发育不良、德朗热综合征（Cornelia de Lange综合征）、雷特综合征（Rett综合征）、CHARGE综合征、歌舞伎综合征、Stickler综合征、短指发育不良等92种疾病。这些显性单基因病患者症状严重，累及多器官和系统的畸变和功能异常，包括骨骼、神经、神经/皮肤、肾脏、免疫、内分泌、肌肉等，绝大多数没有有效的治愈手段。

据了解，好韵添^®由博昊基因团队基于高深度靶向捕获测序技术开发，采用多项自主技术构筑了极高的技术壁垒。博昊基因通过原创性的探针设计、协同等位基因靶标富集（COATE）技术、湿实验流程优化、创新生信算法和中国最大规模的无创单基因病自有临床数据库等，对无创产前筛查技术进行了原始创新的改造升级。其探针大范围覆盖目标基因序列，捕获目标基因的外显子、剪接区域和重点内含子区域，能够最大限度地获取可能导致基因缺陷的变异信息，全面检测所覆盖目标基因序列的致病性/疑似致病性变异，检出率高。

与NIPT不同，无创单基因病检出的变异位点需要通过查阅数据库和文献调研并结合具体病例进行人工解读。人类基因组上有很多变异，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）的《ACMG遗传变异分类标准与指南》将变异分为致病性、疑似致病性、临床意义不明、疑似良性、良性五级。变异位点解读，即查阅数据库和文献，给检出的变异定级的过程，是无创单基因病检测的核心流程之一。博昊基因拥有以博士为主的强大的遗传解读团队，多人具备10年以上解读经验和ACMG认证资质。公司配备中国最大规模的无创单基因病自有临床数据库，具有AI自动学习功能，可不断自我更新。

好韵添^®的上千例临床标本回顾性研究表明，其可对软骨发育不全、努南综合征、成骨不全、致死性骨发育不良、Stickler综合征、结节性硬化、短指发育不良等92种单基因病进行无创产前筛查，与羊水产前诊断结果完全符合。正在进行的一项全国多中心前瞻性临床研究的中期结果也表明其性能优异。

新发突变导致的单基因病只能通过产前筛查和产前诊断来发现，好韵添^®实现了新发突变的无创产前筛查；实现了早孕期的高发单基因疾病的筛查，为产前诊断和临床决策预留了足够时间；实现了对目前影像学技术无法检测的无症状遗传病的基因筛查；对于无法进行侵入性诊断的复杂妊娠，实现了对遗传病的无创辅助诊断，明确超声异常胎儿致病的基因突变；对于选择继续妊娠的病例，明确致病基因变异可指导复杂妊娠的围产期护理，可制定更为全面、妥当的围产及产后的护理方案，具有重要的临床意义。

随着三胎政策放开，父母高龄化趋势明显，胎儿罹患新发突变的单基因病风险大增。目前临床上针对单基因病尚无有效的治疗手段，若患儿出生将对家庭和社会带来沉重的负担。因此在胎儿出生前进行好韵添^®孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测，可以减少单基因病缺陷患儿的出生，有助于解决孕妇和家庭的后顾之忧，具有重要的临床意义。

2021年，博昊基因推出好韵添^®孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测试剂盒，并将携手国内经验丰富的临床及科研合作伙伴将无创单基因病技术转化应用于临床，开启无创单基因病检测的崭新篇章。好韵添^®具有重要的科学意义、临床意义，将助力推动生育健康监测，提升产前筛查和产前诊断的工作效率，深化出生缺陷预防体系的建设，对出生缺陷防控做出积极贡献。

[1] Zhang, J., Li, J., Saucier, J.B. et al. Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA. Nat Med 25, 439–447 (2019). https://www.nature.com/articles/s41591-018-0334-x