肥胖是与发病率和死亡率增加相关的全球流行病，给个人和公共健康带来巨大负担。体重指数（BMI）常用于评估肥胖。随着BMI的增加，血压、血脂、血糖异常也会增加。这些异常变化会增加心脏病、中风和心血管疾病死亡的风险。已有研究表明，肥胖与遗传因素和环境因素有关，同时，基因与环境之间的相互作用对肥胖患病率增加也起着重要作用。

许多研究团队正致力于寻找特定基因与特定环境之间的相互作用，并已经描述了部分与肥胖有关的个体基因和环境变量之间的相互作用，但对于个体差异的总体影响尚未达成一致。在对体重指数、血脂和血压等特征进行全基因组关联分析（GWAS）时，已有研究根据吸烟状况对样本进行分层，建立相互作用模型，从而识别出与这些特征相关的新遗传变异。

近日，中山大学中山医学院研究团队和爱丁堡大学MRC人类遗传学研究所的研究人员合作，利用自我报告的吸烟数据和吸烟暴露的甲基化表观特征，从全基因组的角度探索了吸烟和基因-吸烟相互作用对肥胖相关特征的影响。研究表明，吸烟暴露可导致全基因组多位点DNA甲基化，揭示基因的甲基化水平可作为衡量吸烟暴露的生物标志物，替代传统的生活方式测量，提高我们对复杂性状结构的理解。此外，研究人员还发现使用一组合适的CpG位点，甲基化水平可用于模拟与吸烟相关的性状变异，以及吸烟与基因组的相互作用，表明其在更好地预测复杂疾病和预后方面具有潜在的应用价值。该研究成果已发表于国际期刊PLOS Genetics上，文章题为“Genome-wide methylation data improves dissection of the effect of smoking on body mass index”。

文章已发表于PLOS Genetics上

DNA甲基化是基因组的表观遗传修饰之一，参与调节基因表达和基因组稳定性。甲基化状态可以通过遗传和环境因素进行改变，并且可以将基因和环境的影响整合到表型或疾病上。该研究旨在探索吸烟和通过吸烟产生的基因组相互作用对性状变异的影响，根据自我报告的信息建模，在两性中联合或单独使用DNA甲基化。使用方差分量估计方法来拟合线性混合模型，其中包括一组协方差矩阵，表示两种遗传效应（G:常见的SNP相关遗传效应，K: 亲属关系），反映吸烟影响的环境效应以及代表基因组（G）和环境（吸烟，Smk）相互作用的吸烟影响的基因组效应(GxSmk)。

图1.研究设计概况图。来源：PLOS Genetics

研究团队利用该模型确定了体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比、脂肪百分比和高密度脂蛋白胆固醇在基因组间的显著相互作用，解释了4%到8%的性状变异（表 1）。结果表明，与肥胖相关性状（腰臀比、脂肪百分比）的交互作用相比，体重相关性状（BMI、腰围、臀围）的交互作用影响更大。对这些相互作用的分析表明，导致个体间肥胖差异的基因会根据吸烟状况产生不同的影响。

图2.所有队列交互结果的总结。来源：PLOS Genetics

对研究队列的全基因组甲基化荟萃分析显示，当同时对两性和单独对男性分析时，除了身高以外，吸烟对所研究的大多数性状都有显著的基因组相互作用。单独对女性进行分析时，只有脂肪百分比表现出了显著的基因组相互作用。同时，吸烟引起的基因组和性别交互效应能够解释检测到的2%~6%变异，表明性别分离或与性别的交互建模对于分析数据具有重要作用。

图3.在所有队列和亚队列中，由吸烟与基因组相互作用解释的BMI变异比例。 来源：PLOS Genetics

研究发现，当使用甲基组学替代物评估吸烟的影响时，所有特征的吸烟相关方差都显著增加（BMI从2%增加到6%）。相比自我报告的甲基化组分，该研究检测的甲基化组分能够捕捉到一些额外的变异，有可能用于更好地区分不同吸烟水平之间的差异。肥胖的变异可以用与吸烟相关的CpG位点来解释，但这并不意味着吸烟或甲基化对肥胖有因果影响。

为了探索DNA甲基化数据作为衡量环境变化标志物的价值，研究人员选择了遗传力低于40%的CpG位点子集，并使用基因组相似性矩阵对其进行建模，经甲基化矩阵检测到的变异不太可能是遗传性的。虽然这些CpG位点甲基化的大多数变化被认为是由吸烟引起的，但甲基化与其他复杂性状（如BMI）之间的关联特征并不明确，且大多可能是由相反的原因引起的（即BMI影响甲基化）。

该研究目的是分析甲基化数据作为评估环境影响的潜力，全基因组甲基化数据已证明有助于揭示吸烟对体重指数的影响，因此因果关系并不影响研究的结论。该研究发现全基因组甲基化数据可以用于评估吸烟对复杂性状变异影响。利用与吸烟相关CpG位点的DNA甲基化水平作为衡量吸烟状态的标志物，可评估吸烟对肥胖相关特征变异的影响。该研究强调了使用生物标记物替代生活方式分析有助于加深我们对复杂疾病的认知，并表明环境可能会通过影响疾病相关位点的甲基化水平对人体健康产生长期影响。

参考文献：

1. Evans LM, Jang S, Hancock DB, Ehringer MA, Otto JM, Vrieze SI, Keller MC. Genetic architecture of four smoking behaviors using partitioned SNP heritability. Addiction. 2021 Sep;116(9):2498-2508. doi: 10.1111/add.15450. Epub 2021 Mar 5. PMID: 33620764.

2. Reed ZE, Suderman MJ, Relton CL, Davis OSP, Hemani G. The association of DNA methylation with body mass index: distinguishing between predictors and biomarkers. Clin Epigenetics. 2020 Mar 30;12(1):50. doi: 10.1186/s13148-020-00841-5. PMID: 32228717; PMCID: PMC7106582.