近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。
在全球肺癌关注月到来之际，求瑧医学有幸邀请到中国医科大学附属第一医院赵明芳教授，与大家分享非小细胞肺癌精准诊疗最新进展。
1.肺癌是目前我国发生率和死亡率最高的癌症类型，其中85%是NSCLC，您认为对于晚期NSCLC患者，基于NGS的基因检测在肺癌分子靶向治疗中有哪些意义？
技术手段的不断进步推动肿瘤诊疗革新，这在NGS检测平台及动态监测上皆有体现，比如，NGS中的ctDNA检测，也能够帮助患者实时动态的监测耐药发生的机制，或者预测可能发现的耐药时间，为后续的诊疗提供早期预警，更早的帮助病人进行后续的精准化诊疗策略制定，让病人获得高质量的长生存。因此，我认为NGS检测的临床需求是非常强烈的。
2.在EGFR突变中最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，约占85%-90%，但两种亚型对不同的EGFR-TKI的敏感性并不完全一致，未来针对这两种亚型，多代TKI的精准选择应如何优化？
对于EGFR突变，我们从过去的单基因检测到现在NGS多基因检测，有这样一个检测的细分，不同亚群的区分让我们看到了越来越多经典突变，其中19缺失和21点突变占比最多，其他的少见、罕见突变我们叫uncommon mutation。19缺失和21点突变虽然是经典突变，但他们并不完全一样，存在分子结构差异，比如19缺失突变位于C螺旋区，L858R突变位于A环区域；同时，它们整体的临床特征也不完全一致，19缺失的患者伴随突变少于21点突变，所以其对TKI的反应率相对较好，相比于21点突变的患者整体诊疗预后相对较好。所以，我们需要NGS检测帮助我们来筛选和细分人群，即使同样是19缺失的病人，当他们伴随突变不同时，诊疗的结果也不同，只有精准的诊断才能够帮助我们更细分人群。根据NGS来进行分类，即使是同一基因突变，伴随不同突变时，进行精细化的分类，探索更好的临床治疗策略，为病人提供更好个体化精准治疗。
3.21外显子突变患者的预后一般要差于19缺失突变患者，可能会合并更多的共突变，或药物结合能力会比较差。您在临床应用过程中，19缺失和21点突变诊疗时用药方案可能会有差别吗？
从现有的循证医学的证据，我们可以看到关于单药和联合治疗策略的探索。对于19缺失和21点突变的病人，比如21点突变的患者预后相对差，合并有T790M突变MET突变、RET等突变的话，出现耐药的时间点会很快。对于这样的患者，像北京的张树才教授的增量研究，也能够克服一部分的耐药。联合治疗的模式像我们自己的ARTEMIS研究-CTONG1509临床研究，对于21号外显子的L858突变，A+T的治疗模式，在中国人群也有非常好的效果，中位的PFS能达到19个月，是非常好的临床策略选择。但是对于这样的突变，目前我们还不能做到真正的精细化，现有证据都是基于大样本人群中19缺失和21点突变的亚组分析。
其实未来还应该更加细化，利用NGS来帮助我们判断，即使是L858突变的人群，它的伴随突变不同，策略也应该有所调整，未来需要研究者发起的临床研究来改变临床实践。从公司层面，比如说药企会比较艰难，一旦研究结果公布，药企需要去研发新的pipeline，对于人群的细化和筛分可能更多的要源于研究者发起的临床研究设计和探索。所以还是应该精准的去筛分人群。大家都有这样的临床经验，同样说21点突变，L858预后差，但在临床上也看到5年、6年、7年长生存的病人；19预后好，也有几个月就耐药的患者。所以不能单纯依靠这些总体人群的大样本分析，我们追求的是个体化的精准治疗，需要NGS检测提供更多治疗相关信息。
4.随着检测技术的发展，越来越多EGFR 非经典突变亚型被发现，与经典EGFR 突变相比，这类患者预后较差，此类患者，应该如何制定更合适的治疗策略？
随着检测技术的进步，我们对病人少见罕见突变也逐渐有所了解。对于少见罕见突变来讲，目前在肺癌EGFR信号通路，大家耳熟能详的是T790M。原发的T790M突变是非常罕见的。比较常见的是治疗之后的，压力性选择导致的耐药突变。一代二代TKI耐药后大多会检出这个突变，针对继发的T790M突变，我们有很多的三代药物可以选择，以奥希替尼为代表，此外还有国产的几个药品伏美替尼，阿美替尼等都已获批上市，对中国患者来讲是巨大福音。对于其他的非常见突变，比如说20插入，则是非常棘手的，目前绝大多数的20插入都是耐药位点，针对20插入的药物研究也非常多，我们科室也承担了一个针对这部分患者群体的临床研究，我们也在积极进行这种少见罕见突变的新药临床研究。像G719X，768I，861Q虽然相对少见，但临床上也可以看到，也是有一些药物可及的。
像强生公司研发的JNJ6372药物，是一个双特异性抗体，EGFR和MET。但它对少见突变也有一定的疗效，还有TAK788，现在国外已经获批上市，未来这些药物在中国也会可及。近两年来，世界肺癌大会、ESMO、ASCO上有很多针对这些少见罕见突变的新药研发数据公布，整体研发速度非常快。像G719X，768l，861Q，我们看到小样本的一些Case报道都有比较好的疗效，值得临床进行尝试。以阿法替尼为代表的泛HER抑制剂，对于少见罕见突变也有一定疗效。还有像三代的奥希替尼的增量研究，也看到了对少见罕见突变有一定的疗效。未来从新药的研发角度，我们期待药厂的进步；对于老药新用我们也有很多探索的空间。但这些均源于精准的诊断，NGS还是要回归到这样的一个诊断前提下，去细分人群、筛选药物，让患者少走弯路，能够接受最新的、最精准的个体化诊疗。
5.虽然目前已有多代EGFR-TKI可用于NSCLC的一线治疗、二线治疗及维持治疗，但是随着疾病的进展，50%-60%患者最终会出现耐药，耐药后应如何制定治疗策略？
目前我们有一代、二代和三代TKI，EGFR-TKI的使用出现群雄争鹿的场面。这让患者有了更多的选择，有了更好的生存下去的机会，对医生和患者而言都是福音。但肿瘤细胞在压力性选择下会出现耐药，耐药后我们会看到有一些共突变的存在，组织学类型的转化等。由于耐药机制的复杂性，我们只有通过大Panel的基因检测，或者全外显子的检测，才能真正找到它的耐药机制。找到耐药机制之后，如果是一个非常复杂的变异情况，单一药物的研发就非常艰难。比如说现在三代TKI耐药之后，用一种药物去解决它的耐药非常艰难，就不会像三代的药物研发，设计出一个针对主要耐药位点-T790M的靶向药，就可以得到很好的疗效。
目前，国际大会上针对耐药后的治疗均是联合治疗，像吴院长也牵头做了一些针对耐药后有MET突变检出的联合治疗方式，卡马替尼与一代、三代EGFR-TKI联合用药克服耐药。现在MET的抑制剂也有很多，国内已经有赛沃替尼获批上市，虽然卡马替尼在国内还没有上市，但仍可看到通过联合治疗的模式去克服耐药对患者确实有很大的帮助，近期缓解率较好，DOR接近10个月。对于这些耐药机制，未来探索空间还很大，在精准诊断的前提下，不单是MET，可能还有其他的耐药机制。联合化疗、免疫、抗血管，针对不同耐药机制去选择不同的联合方式能获得更好的疗效。所以仍需寻找真正的耐药机制，然后去针对性的进行临床研究或者临床策略制定，让患者最大程度的获益。
6.继EGFR/ALK等常见驱动基因之后，KRAS/MET/RET/HER2/ROS1等少见突变被不断发现，约占总体肺癌的15%，且随着新药研发的快速发展和靶向药物的获批，药物可及性稳步提高。如何看待这些进展对于临床检测以及治疗策略带来的影响？
中国肺癌的基数非常大，在我们这样大型的三甲医院，几乎每周出诊都能看到携带ALK、ROS1、RET、MET，或者KRAS突变的患者。对于这些突变，靶向药物已是百花齐放，很多靶向药是有可及性的。患者可以根据检测报告针对性的选择药物，靶向KRAS G12C的AMG510在国外已获批上市，在中国却未获批。但国内包含我们中心在内的几十个中心，承担了正在进行的针对KRAS突变病人的临床研究，携带G12C突变的患者可来我们科室入组临床研究，全程的检查到用药都是免费的。还有像 RET这样的少见突变，普拉替尼在国内已获批上市，针对MET14外显子剪切突变也有沃利替尼在国内获批。总体来讲，少见突变虽然是少见，但中国的患者基数比较大，加上国家近些年对于药物的审批流程加快很多，让更多的患者能够有机会用到新药好药。未来，患者需要改变的策略就是需要做一个精准诊断。
目前，我们在临床诊断过程中还面临很多问题，比如NGS检测没有真正的普及，院内只能做10个基因的检测，大Panel检测还要找第三方平台完成，医保没有覆盖，很多患者无法承担费用。与此同时，一些医生理念较为落后。所以不单从检测平台的技术，从患者教育方面，从医者自身都应该有知识的普及，让更多的医生和患者了解肿瘤治疗的进步。很多肺癌患者现在追求的不应仅为一年两年的生存，应该追求像高血压、糖尿病等疾病一样的慢性病化。肺癌的一部分人群在精准诊断的前提下，比如ALK阳性的病人，ROS1阳性的病人的中位生存能够达到5年、8年，由此可见，精准诊断给患者带来的获益是毋庸置疑的。但我们必须要认识到如何去为患者提供精准的诊断。NGS检测在现有阶段可及性非常好，未来如果能够纳入到国家医保，让更多的患者从初诊初治就能做到精准诊断，将会有更多的患者受益，拥有更长的生存机会。
7.随着NGS检测的普及，利用NGS大Panel可检测到越来越多的突变，当患者检出驱动基因合并其它基因共突变的时候，您对于药物的选择策略是什么？
如果用指南上推荐的单药治疗，可能对这部分患者的获益就不会达到临床试验中那么好的中位值。对于这些患者，我们应该在NGS检测数据的支持下，去寻找联合治疗方式，比如联合抗血管生成的A+T模式，JMIT研究联合培美曲塞化疗的模式，IMpower-150四药联合的模式。如果我们能够在检测的前提下精准的细分人群，去做真实世界研究，对于临床未来的个体化精准治疗会有很大帮助，所以精准诊断是帮助我们筛分人群的前提。
8.靶向治疗不仅显著改善了晚期NSCLC预后，还可为ⅠB-ⅢA期患者带来获益，您如何看待早期NSCLC患者的辅助靶向治疗？
今年的NCCN指南的修订终于确立了术后病人辅助靶向治疗的地位。辅助靶向治疗从过去的EVAN研究，ADJUVANT研究，BR19研究等到现在的ADAURA研究，从没有看到疗效到现在经过精细化的筛分人群之后，我们看到了越来越好的疗效，越来越多的循证医学更好的证据，这就使术后辅助靶向治疗患者对于治愈的追求期望越来越高。
对于术后的病人，即使是IB期-IIIA期的患者，病人的5年生存差异依然是非常大的，辅助化疗带来的5年生存获益并不是特别的理想，只有大概5%左右，但实际上化疗5%的获益，有很多患者是陪跑的。对于携带驱动基因突变的病人，如果我们能够通过现有的循证医学证据去筛分人群，术后辅助靶向治疗毒性相对比较小，耐受性非常好，能够追求长生存或治愈，做这样的尝试非常值得。但对于术后靶向治疗，我们仍需进一步筛分人群，比如说IB期的病人，IB期的病人获益没有N+病人好，那么IB期的病人一定要做术后辅助靶向治疗吗？我们如何把IB期的病人再去筛分，让真正能够获益的患者接受治疗，而陪跑的患者筛分出来，这是非常重要的。这些问题的解决要源于我们未来更多的精准诊断、精准治疗和对病人的长期随访，来帮助我们筛分什么样的患者真正能从术后辅助靶向治疗中获益，尽可能的去减少不必要的过度治疗。如何筛分这部分人群可能还是要源于未来的精准分型。
9.近年来，无论是NCCN指南还是CSCO指南均建议NSCLC患者进行广泛的基因检测，助力NSCLC精准分型并指导后续治疗，耐药后还可利用组织或血液、胸腹水样本探寻耐药机制制定下一步治疗策略，请您以EGFR为例，谈下NGS检测在NSCLC患者全程管理中的应用价值？
肿瘤治疗已进入到精准诊疗时代，基于NGS的大Panel基因检测已成为当下研究的热点。目前，从早期到晚期，我们都在追求精准的个体化治疗，而精准诊断是精准诊疗的前提。像前面我们提到术后辅助治疗，并不是所有的患者术后都复发，为什么我们要去给病人做辅助治疗？是因为有一些患者预后不好会复发转移，虽然Ⅰ期病人的5年生存率很高，但也不是百分之百，也有一小部分复发。怎么把这些患者筛分出来？未来，期待NGS的深度测序或技术层面的改进能让 MRD检测更完善，我们就可以把IB期复发高危的病人筛分出来，帮助我们判断哪些患者需要辅助治疗。
对于晚期患者的NGS检测，在临床上常看到这样一个现状，病人取了病理组织，但是却给病人做血检的NGS检测。在临床实践中，我们的医生和患者都应该了解NGS检测目前组织样本依然是“金标准”，血检是伴随检测，比如说动态监测，不能实时拿到组织标本的时候，才会通过要求更严、更高的深度测序的血检来帮助我们去寻找耐药的可能机制。对于初诊初治的病人，我们尽可能的用组织检测。但未来随着检测技术的进步，如果血检能够完全覆盖所有低频突变，价值将更大，血检将可能替代组织。随着技术的革新进步，未来基于脑脊液、胸腹水、尿液的检测将更微创。
此外，我们在诊疗的过程中，要根据检测技术平台的能力和水平，去给病人选择合适的检测。初诊初治阶段，尤其是肺癌患者，病人组织标本比较少的情况下，指南中都在推荐，不要做过多的免疫组化给病人分型，应该更早的介入到基因的分型，尽早的利用小标本，进行大Panel检测做精准分类。现在临床还有一些缺憾和不足，经常在病理科做了很多免疫组化，腺癌、鳞癌或小细胞癌分类之后再做NGS检测时却发现样本不足，耽误病人诊疗时间。我们应利用现有的标本充分给病人做评估，尽可能选择大Panel检测做早期诊断，给病人做精细化分型。
10.肺癌精准诊疗过程中基因检测发挥着重要作用，市面上针对于肺癌的检测公司和套餐众多，您在临床治疗时如何选择？
现在临床对基因检测的需求是刚需，国内现在有几百家公司在做基因检测，技术层面的实力是有差距的。临床医生如何慧眼识珠非常重要，已有小Panel获批的公司资质是没有问题的。其次，我们可以看循证医学证据，看大型临床试验设计中哪些公司的产品作为伴随诊断参与临床研究诊疗的整个过程。另外，在临床实践中最重要的一点就是在诊断之后，临床实践中相应的用药推荐是不是能够得到疗效验证，这是最精准的或者说标准的验证。参与临床研究也是一个验证过程，作为伴随诊断，毋庸置疑是合格产品。所以在临床实践中并不是每一个公司都能够达到临床需求。
最后，在临床实践中去看检测报告也能看出来检测水平。作为一个专业的医生，我们不能细分每一个基因功能和机制，但看报告的书写方式和内容，我们就知道这个公司的水平是不是真正的贴近临床。目前，我们国家还没有一个正式的大Panel检测获批，美国FDA获批的大Panel在国内费用特别高，可及性非常差。所以我希望国内能有更多公司的大Panel检测产品能够获得国家NMPA批准，走进临床进入医院，被医保覆盖，这样未来我们的选择就会更简单。但现有阶段，我们仍需仔细甄别，一定要看国内这些公司，合作了哪些重大的临床研究，选择合规的，靠谱的公司来进行检测，将对临床实践有很大帮助。
在十几年前检测技术还不是很成熟的时候，我有一个亲身体会，一个病人的标本送了3家检测公司，同一个人出了三个检测结果，一个检出EGFR突变，一个检出ALK融合突变，一个没有检出突变，相信哪一个？我最简单的选择就是用药去验证哪个公司的检测结果准确。现在这种情况越来越少，我们检测公司的平台在不断进步，但不同公司还有差距，还需进行筛选。
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