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子痫前期（pre-eclampsia）是妊娠期特有的一种多系统进展性疾病，属于妊娠期高血压疾病。因其发病时间早、病程进展快、易较早诱发多器官功能受损等，是孕产妇及围生儿患病及死亡的主要原因之一。对子痫前期进行早期预测、早期干预，可有效降低母婴的患病率及病死率。已有多项研究表明，孕早期胎盘植入不足引起的胎盘损伤和胎盘促炎因子增加与该疾病相关，但目前尚无准确的特异性生物标志物预测该疾病，因此对于子痫前期的发病风险进行评估和预测仍存在难度。
随着液体活检技术的发展，游离核苷酸被广泛研究并成为无创性诊断疾病的重要分子标记物。孕妇血浆中的胎儿来源cfDNA和cfRNA使无创产前诊断技术得到了快速的发展，避免了创伤性产前诊断引起的流产、致畸风险。近日，来自美国Mirvie公司的Michal A. Elovitz团队联合布里格姆妇女医院的Thomas F. McElrath团队在Nature上发表了题为“RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy”的文章。研究人员通过对1800多名孕妇血液中的cfRNA样本进行分析, 绘制了可反映妊娠期间胎儿、胎盘和母体基因表达变化的cfRNA图谱，提出了一种可有效预测子痫前期发生发展的液体活检方法。研究结果表明，来自单一血液样本的转录组特征可以独立于临床因素准确地跟踪妊娠进展，并且可以在子痫前期发生前准确预测罹患风险高的孕妇，从而尽早采取积极有效的干预措施，最大限度地降低发病率、延缓病情进展、延长孕周、改善母儿预后。
文章发表在Nature上
研究团队对来自8个独立队列1840名孕妇的2539例血浆样本进行了cfRNA分析，孕妇样本覆盖了不同种族、国籍、地理位置和社会经济背景，并涵盖不同孕龄，收集了迄今为止最大规模和最多样化的妊娠转录组数据集（图1a）。分析发现通过检测母体血浆中cfRNA转录组，不仅可以预测胎儿的胎龄，还可以反映妊娠进展的生理状态。
基于机器学习建模方法，研究人员将1908例cfRNA图谱作为训练集，在训练集中拟合Lasso线性模型预测胎龄。随后在474例测试集中进行验证，测试集的平均绝对误差为14.7天。该模型的误差与妊娠中期的超声检查相当，但优于晚期超声检查（图1b）。
图1.血浆取样、队列和胎龄模型概述。来源：Nature
研究人员进一步探究了纳入临床变量是否会改变模型的表现，通过方差分析（ANOVA）证明，该模型几乎完全由来自cfRNA转录组的信息驱动（图1c）。因此，该结果证明通过检测母体血浆中cfRNA转录组，可以预测胎龄，在不依赖临床因素的情况下准确跟踪妊娠进展。
图2. 来自胎龄预测模型的基因组和独立鉴定的基因组的妊娠途径的时间图谱。来源：Nature
研究人员通过分析基于胎龄的cfRNA特征，证明了妊娠进展中转录组的动态变化，但对于妊娠期间母体循环中发现的转录物是否与其来源组织有关仍存在疑问。随后，研究人员基于已建立的胎龄预测模型，联合来自Gene Ontology和Molecular Signatures Database的基因数据，定义了母体血浆中反映母体组织、胎儿器官和胎盘的cfRNA转录组特定亚群，并深入了解这些亚群在妊娠期间的变化。
分析发现，母体血液中数百个独立鉴定的基因组能够反映怀孕期间母体和胎儿的生理变化。此外，母体组织的转录组数据显示，构成细胞外基质的胶原蛋白的基因表达增加，这可能反映了子宫颈在准备分娩和分娩时的重塑状态。以上结果证明，通过检测cfRNA谱，可实现监测妊娠期间母体、胎盘、胎儿的分子变化，为研究母体与胎儿之间的相互作用提供了新的见解。
图3.预测子痫前期的特征和模型性能。来源：Nature
此外，研究团队还评估了妊娠中期（16-27周）孕妇血液中cfRNA特征预测子痫前期发生的能力。从两个独立队列中选择72例子痫前期患者和452例健康对照进行cfRNA特征分析, 鉴定出七个差异表达基因：CLDN7、PAPPA2、SNORD14A、PLEKH1、MAGEA10、TLE6和FABP1（图3b）。其中四个基因（CLDN7、PAPPA2、TLE6和FABP1）已被证明与子痫前期或胎盘发育相关。
在已知确定基因特征的基础上，研究人员建立了一个逻辑回归模型来预测子痫前期的发病概率，并对该模型的预测性能进行评估。结果证明，该模型可以有效预测子痫前期，灵敏度为75%，阳性预测值为32.3%，AUC为0.82（图3 c）。该模型与胎龄预测模型一样，纳入临床变量对其表现没有影响。将模型应用于测试阳性和阴性个体时，发现分娩时间存在区别，阳性人群在妊娠期间分娩更早（图 3d）。在未出现临床症状或分娩前，该模型的阳性检测可正确识别出73%发生早产的孕妇。
该研究证明对孕妇血液中的cfRNA进行分析，可以实现无创跟踪孕妇的妊娠进展，监测健康状况，并在临床表现前几个月预测发生子痫前期的风险，准确地提供了有关未来母体和胎儿健康和疾病的信息，为子痫前期诊断打开了新的治疗窗口，可有效降低产妇和新生儿的发病率和死亡率。
文章通讯作者、布里格姆妇女医院Thomas McElrath医学博士表示：“分析母亲和婴儿在妊娠期间的基因表达变化，提供了一种全新的方式来描述其健康状况，这是迄今为止还没有的。该研究发现开辟了一套新的工具，可以用于解决生命初期出现的问题。使用这项新方法进行疾病早期预测将为我们制定相关治疗方法提供独特的可能性。”
参考文献：
1. Rasmussen, M., Reddy, M., Nolan, R. et al. RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04249-w
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3. Nobuhiro Suzumori et al. Fetal cell-free DNA fraction in maternal plasma for the prediction of hypertensive disorders of pregnancy[J]. European Journal of Obstetrics and Gynecology, 2018, 224 : 165-169.
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