美国国家肺癌筛查试验项目（The National Lung Cancer Screening Trial, NLST）的数据表明，用低剂量计算机断层扫描（Low-Dose Computed Tomography, LDCT）筛查肺癌高危人群可以降低约20%的肺癌死亡率。但在大多数国家，LDCT筛查并不容易实现。2021年，美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force, USPSTF）扩大了LDCT 筛查的资格标准：建议对每年有20包吸烟史，并且目前正在吸烟或在过去15年内戒烟的50-80岁的成年人进行筛查。
多年来，研究人员的主要研发方向是开发一种简单的血液检测方案，可以用于确定个体是否有必要做进一步筛查的需要，使肺癌筛查更加有效。因此，获得能够准确识别肺癌的生物标志物可以有效提高筛查的临床获益。
近日，美国MD安德森癌症中心等单位的研究人员在Journal of Clinical Oncology发表了题为“Blood-Based Biomarker Panel for Personalized Lung Cancer Risk Assessment”的文章，报道了检测血液中四种生物标志物的新Panel。研究发现，当与吸烟史的风险预测模型相结合时，基于该血液检测的新型个性化肺癌风险评估策略能够比已有建议筛查方案更准确地鉴别出可能从LDCT肺癌筛查中受益的人群。
文章发表在Journal of Clinical Oncology
研究团队从552名肺癌患者采集了1299份血液样本以及来自2193名非肺癌个体的8709份血液样本。该研究的所有参与者都来自前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验（PLCO），他们每年至少有10包吸烟史。
该研究中评估的4种蛋白生物标志物组合（4MP）包括：表面活性蛋白B前体、癌抗原125、癌胚抗原和细胞角蛋白19片段。在前期研究中，该团队已经确定这些蛋白质可以预测肺癌风险，并独立开发和验证了风险预测模型PLCOm2012，用于预测正在吸烟或有吸烟史个体的肺癌风险。
在该研究中，研究团队探索了4MP联合PLCOm2012模型是否可以更好地预测肺癌风险以及改善USPSTF标准下的筛查益处。
图1. 纳入人群的基本临床信息，来源：Journal of Clinical Oncology
研究人员对诊断前1年内收集的所有血液样本进行分析，并使用4MP检测方法进行检测，获得的AUC为0.79。4MP用于区分诊断前收集的所有肺癌病例血液样本与所有非肺癌个体血液样本的AUC为0.72。将肺癌病例分为早期（I + II）和晚期（III + IV），4MP区分其与所有非肺癌个体血液的AUC分别为0.75和0.83。此外，研究纳入的肺癌类型分为非小细胞肺癌或小细胞肺癌，4MP用于区分其诊断后1年内收集的病例血液样本与所有非肺癌个体血液样本的AUC分别为0.80和0.77。以上结果均说明了4MP鉴别肺癌血液样本的优良性能。
图2. 4MP在不同时间点区分所有个体的性能评估，来源：Journal of Clinical Oncology
研究人员评估了4MP能否改善PLCOm2012风险模型用于识别有吸烟史人群罹患肺癌的风险，前期数据表明，该人群能从LDCT筛查中受益。相比之下，4MP + PLCOm2012组合模型获得了更好的识别性能，AUC由0.80提升到0.85。4MP的纳入使PLCOm2012模型在保持高特异性的同时提高了敏感性。
图3. 4MP + PLCOm2012联合模型和PLCOm2012单独使用的鉴别性能比较，来源：Journal of Clinical Oncology
为了评估潜在的临床益处，研究人员比较了4MP + PLCOm2012联合模型与USPSTF2013和USPSTF2021适用标准的敏感性和特异性。与6年风险阈值为1.7%的USPSTF2013标准相比，4MP + PLCOm2012联合模型的敏感性从71.6%提高到83.5%，特异性从56.4%提高到69.3%。
与USPSTF2021筛查标准相比，在一年至少吸烟10包的个体中，联合4MP血液检测和风险预测模型预测肺癌的敏感性（88.4% vs 78.5%）和特异性（56.2% vs 49.3%）均有提高。
在临床实践中，与2021年USPSTF标准相比，与风险模型相结合的4MP血液检测在PLCO参与者中识别出9.2%的肺癌病例进行筛查，并将非肺癌个体的转诊率降低13.7%。此外，综合个性化风险评估可预测PLCO干预组119人中的105人将在一年内接受肺癌诊断。
图4. 4MP、PLCOm2012和4MP + PLCOm2012组合模型三者的性能比较，来源：Journal of Clinical Oncology
目前，LDCT筛查标准不包括一些已知的肺癌高危因素，最终会导致大量被诊断为肺癌的患者不在当前的登记标准之内。在该最新研究中，与单独使用PLCOm2012相比，4MP与PLCOm2012的联合模型进一步提高了肺癌预测性能，并提高了USPSTF2013和USPSTF2021标准的敏感性和特异性。如果将这一策略扩展到更大的人群队列，可能使公共卫生获益，因为它能更好地确定肺癌高危人群，并扩大被认为有资格接受肺癌筛查的人数，解决目前筛查标准的一些限制。
更重要的是，美国以外的国家目前还没有通过USPSTF2021标准，甚至大多数国家尚未实施肺癌筛查项目。因此，该研究结果在全球范围内也具有普适性，能够在最大程度上节约医疗成本。
文章通讯作者Samir M. Hanash博士表示：“我们首次证明，简单、易于实施的血液检测可以改善对吸烟者肺癌风险的评估。在过去的十年中，我们进行了多次分析，以提出一种简单而可靠的具有成本效益的检测方案。最初进行血液检测时，有许多不同类型的标记物。我们应用了深入的分析平台来发现血液中的候选生物标志物。由此产生的生物标志物组合，例如该研究涉及的4MP，可以在当前的临床平台上实施。当然，要获得FDA的批准还需进行更多的验证。”
“血液检测可帮助确定那些可以从肺癌筛查中受益但不符合现有筛查标准的人群。全世界数以千万计的人可以从肺癌筛查中受益。如果能将筛选资格提高5%，将是非常有影响力的。” Samir M. Hanash博士补充到。
1. Johannes F. Fahrmann et al: Blood-Based Biomarker Panel for Personalized Lung Cancer Risk Assessment. J Clin Oncol.2022. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01460
2. de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, et al: Reduced lung-cancermortality with volume CT screening in a randomized trial.NEngl JMed 382:503-513, 2020
3. Meza R, Jeon J, Toumazis I, et al: Evaluation of the benefits and harms of lung cancer screening with low-dose computed tomography: Modeling study for the US Preventive Services Task Force. JAMA 325:988-997, 2021
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