然而，衰老与癌症之间的关系同样存在许多细微的差别。此前的一些分子研究已经描述了早发与晚发癌症突变图谱中一些显著差异，表明在不同年龄驱动癌症发生时，其潜在的致癌过程存在不同。由于这些研究集中于单一肿瘤类型，研究对象只包含相对较小的队列，或者只评估了全基因组的一部分，使得与年龄相关的癌症突变在很大程度上是未知的。

近日，来自加州大学洛杉矶分校的Paul C. Boutros教授团队在Nature Communications上发表了题为“Age influences on the molecular presentation of tumours”的文章。该研究通过分析来自TCGA、AACR GENIE和PCAWG三个项目中的数据，揭示了年龄对肿瘤中的突变数量（每年每兆碱基0.077个突变）及其进化时间的影响，绘制了具有临床意义的与年龄相关癌症体细胞突变图谱。

文章通讯作者Paul C. Boutros教授 

研究团队研究了与年龄关联的两种突变累积量：单核苷酸变异（SNV）密度和基因组不稳定性，它们与某些肿瘤类型的不良预后有关，都具有临床相关性。

通过数据分析，研究团队确定了年龄与肿瘤环境中SNV积累之间存在显着关联（图 1），并在11种TCGA、14种PCAWG和6种AACR GENIE肿瘤类型中发现了正相关（图 1）。在TCGA和PCAWG数据中，年龄和SNV密度之间存在泛癌正相关（图 1），研究团队使用TCGA和PCAWG数据，估算出SNV密度以每年每兆碱基对0.077个突变的速度增加。

基因组不稳定性是一种检测拷贝数畸变（CNA）负担的方法，类似于CNAs（PGA）改变的基因组百分比。在泛癌分析中，研究团队发现PCAWG中的PGA随年龄的增加而增加。更有趣的是，研究人员在TCGA肺腺癌中检测到负年龄-PGA关联（图1D）。为了解年轻肺癌患者基因组不稳定性更高的原因，研究人员调查了患者抽烟的情况。结果显示，被诊断为肺癌的吸烟者的年龄要比不吸烟者和戒烟者更小（图1F）。这表明烟草的使用对年轻患者肿瘤的影响更大，但DNA损伤修复特征在老年患者中的活性更高。

着眼于烟草暴露特征SBS4，研究团队将TCGA肺腺癌肿瘤分为SBS4阳性（SBS4+）和阴性（SBS4-）组进行研究。结果显示，SBS4+肿瘤在年轻患者中的检出率更高且具有较高的PGA（图2A），说明SBS4的突变数量与年龄呈负相关，与PGA呈正相关（图 2A）。上述研究结果表明，烟草相关突变的负担更多发生在年轻患者的肺肿瘤中，并且与基因组不稳定性增加有关。

图2. 与年龄相关的突变特征。来源：Nature Communications

最后，研究团队评估了SNV对TCGA中mRNA的丰度和存活率的影响。结果显示，年龄相关的SNV与低级别胶质瘤中ATRX和IDH1的mRNA丰度之间存在显着关联。

进一步，研究团队将TCGA中的低级别胶质瘤患者依据肿瘤类型分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤3组，并在每组中重复SNV、mRNA和生存分析。研究团队发现，ATRX SNV突变更频繁地发生在年轻个体的肿瘤中；星形细胞瘤中存在显着的年龄-ATRX相互作用，ATRX SNV与老年患者的生存率提高有关，但在年轻患者中生存率较差。以上结果表明，ATRX是一种与年龄相关的低级别胶质瘤预后的生物标志物。

图3. SNV与TCGA中mRNA的丰度、存活率及与年龄的关联。来源：Nature Communications