微生物和人类生理之间微调的相互作用可能会影响发育和健康的多个方面。越来越多的证据表明人类基因变异对肠道微生物类群的组成和调节有重要影响。已有遗传学研究揭示了宿主-微生物间重要的相互作用，但这些研究的可重复性普遍较差，且个体肠道微生物群在很大程度上受环境变量（饮食、药物）的影响。人类肠道微生物群落的组装和功能似乎是由一些特定且可识别的关键菌群驱动的，这些菌群对肠道微生物组成发挥关键的调节作用，是人类“核心”微生物群落的一部分。
近日，澳大利亚贝克IDI心脏与糖尿病研究所Guillaume Méric领导的联合研究团队在Nature Genetics发表了题为“Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort”的文章。研究团队通过GWAS和生态因素分析，基于约 6,000 名欧洲个体队列中绘制了人类-微生物相互作用的多样化和全景图谱，发现了三个与肠道微生物变异密切相关的基因位点，确定并描述了宿主-微生物相互作用的复杂性及其与疾病的关联。
文章发表在Nature Genetics上
首先，研究团队对来自5959名个体的 2,801个微生物菌群和 7,967,866 个人类遗传变异进行了全基因组关联分析，共发现471个不同的基因组分类数据库菌群（图1） ，鉴定了567个独立的SNP-菌群，有三个位点与微生物变异密切相关：乳糖酶基因位点 （LCT）位点的变异与双歧杆菌和其他微生物相关；ABO基因中的一个变体表达组织血型ABO系统转移酶与乳瘤胃球菌水平密切相关，且在ABO中存在第二个独立信号与柯林斯菌属相关；MED13L基因中的rs187309577和rs143507801分别与肠球菌属和粪肠球菌属相关。总的来说，研究共发现了31种不同的遗传变异与Banerjee等人列出的39个关键菌群相关。
图1. 人类基因和肠道微生物变异的全基因组关联。
研究团队在具有不同基因型和不同乳制品饮食习惯的个体中比较了与LCT位点密切相关的四种细菌类群丰度。结果显示，LCT位点的变异与双歧杆菌和其他细菌相对丰度相关，但因乳制品摄入量而异。（图2）此外，在研究种群中流行的所有11种双歧杆菌属中，只有齿双歧杆菌与LCT位点没有关联，也没有与任何其他双歧杆菌物种共存。通过对11种双歧杆菌参考基因组的CAZyme图谱进行聚类分析予以确定，表明细菌的新陈代谢能力与人类遗传变异有关。
图2. 人类基因型、乳品饮食和肠道细菌变异与LCT位点的相互作用。
肠道细菌特别容易暴露于肠道粘膜分泌物中的A和B抗原，乳瘤胃球菌和柯林斯菌与ABO的相关性提示血液抗原可能与代谢有关。研究人员通过对一组参考基因组的CAZyme图谱进行比较，发现在乳瘤胃球菌中有三个CAZyme具有与血液相关的活性，且在乳链球菌中发现了更多靶向粘液的纤维降解酶，表明乳瘤胃球菌水平与ABO有关，提示肠道优先利用分泌的血液抗原作为能量来源。随后，研究人员探究了基因型和纤维摄入量对ABO相关类群肠道丰度变异的影响。结果显示，乳链球菌与ABO基因变异密切相关，根据预测的肠道粘膜分泌的A/B/ AB抗原，乳链球菌在人群中具有不同的丰度且乳链球菌丰度的增加与纤维摄入量无关。（图3）
图3. 宿主遗传和膳食纤维摄入量对ABO相关类群的影响。
粪肠球菌是一种肠道共生菌，也是一种机会主义病原体，可能通过直接破坏结直肠细胞在结直肠癌的发展中发挥作用。研究团队发现，粪肠球菌水平与MED13L位点的变异相关联，MED13可以将CDK8直接连接到结直肠癌癌基因 ，可以激活转录驱动的结肠肿瘤的发生，从而导致结直肠癌的发生，但该结果仍需更大样本量进一步研究。（图4）
图4. 与MED13L变异相关的粪肠球菌肠道水平对结直肠癌的影响。
总体而言，该研究基于大规模人群队列描述了与微生物丰度相关的遗传变异，对肠道微生物群多样性的探索及其相关疾病分析具有重要意义。
Qin Y, Havulinna AS, Liu Y, Jousilahti P, Ritchie SC, Tokolyi A, Sanders JG, Valsta L, Brożyńska M, Zhu Q, Tripathi A, Vázquez-Baeza Y, Loomba R, Cheng S, Jain M, Niiranen T, Lahti L, Knight R, Salomaa V, Inouye M, Méric G. Combined effects of host genetics and diet on human gut microbiota and incident disease in a single population cohort. Nat Genet. 2022 Feb;54(2):134-142. doi: 10.1038/s41588-021-00991-z. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35115689.
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