广东省肺癌研究所与世和基因紧密合作，针对ADJUVANT / CTONG1104临床试验的患者基线组织进行探索性研究，找到了预测辅助治疗疗效的关键基因，并联合众多肺癌专家、检测专家、生信专家建立了多基因 MINERVA评分模型，有效地将患者疗效进一步分层，以指导患者术后个性化辅助用药方案的选择。该研究成果于2021年11月发表于Nature Communications（IF=14.919），在业内引起了广泛关注。

“这是全世界第一个告诉我们可以通过分子标志物对患者进行分组的评分模型！”吴一龙教授透露，MINERVA评分系统三月份就会在广东省人民医院正式应用于临床。目前，该评分系统小程序已经正式上线（点击领取）！

广东省肺癌研究所钟文昭教授分享了MINERVA评分模型的建立及初步验证结果。回顾ADJUVANT研究时发现，相比于化疗，吉非替尼辅助治疗组取得了无病生存期（DFS）的显著延长，但是 DFS 获益未能转化为总生存（OS）获益。回顾其生存曲线时发现，约40%辅助吉非替尼组患者2年内出现复发，另一部分患者在停药后也不可避免地出现了生存曲线的下降。因此推测可能存在一些EGFR敏感突变外的伴随突变影响了TKI辅助治疗的疗效。在吴一龙教授的指导下，世和基因使用世和一号^®大Panel对ADJUVANT研究的171例患者的组织切片进行检测，利用交互检验发现了预测辅助治疗疗效的5个关键基因，结果提示：RB1变异的患者接受辅助化疗更获益(iHR>1)；NKX2-1 / CDK4/MYC扩增、TP53第四 / 第五号外显子错义突变的患者接受辅助TKI更获益(iHR<1) (Table 1)。

Table 1 根据无进展生存期（DFS）不同基因突变的预测值

Table 2  根据MINERVA评分分组的无进展生存期(mDFS)

中山大学附属第一医院程超教授：目前，在我的临床实践中，患者更多的是接受术后辅助靶向治疗，我会在术后辅助靶向治疗人群中来看是否可以更加精准的选择术后辅助治疗方案，MINERVA评分可以帮医生和患者更好的选择治疗方案，我认为非常有价值。刚刚，工作人员已协助我安装了MINERVA评分系统小程序，我体验了一下，非常简单，非常好用。

上海瑞金医院高蓓莉教授：我个人非常认可MINERVA评分系统，对于临床来说，“精准再精准”增加了一大力证。希望MINERVA评分能继续探究KRAS等共突变对TKI疗效的影响。另外，希望NGS检测能够更加广泛地开展，相比传统的PCR检测，它可以为更多的患者带来获益。

吴一龙教授：陈教授和高教授作为内科专家，也高度认可术后辅助靶向治疗和MINERVA评分系统的应用。而我所接触的全球内科专家，对于根治术后肺癌患者，都会首先考虑辅助化疗，再考虑辅助靶向。现在看来，这个观点也需要更新。

浙江大学医学院第一附属医院胡坚教授：如临床所见，EGFR敏感突变的肺癌患者接受辅助靶向治疗的疗效存在差异。MINERVA评分的推出，在已有精准治疗的基础上“精准再精准”，事实上是临床的迫切需求。建议进一步通过临床大数据积累完善评分模型。另外临床验证也非常重要，希望有更多的数据进一步验证该模型的临床价值。

大连医科大学附属第二医院刘长宏教授：在临床实践中，当基因检测到 EGFR+Rb1共突变时，我们会跟患者详细沟通辅助靶向治疗的风险，更倾向于推荐辅助化疗。但是我们也遇到，部分患者对化疗有着天生的恐惧，不能理解检测到EGFR突变时为什么还要进行辅助化疗。MINERVA评分的推出，不仅有助于EGFR敏感突变患者辅助治疗策略的制定，也为医患沟通提供了更多的证据。另外我有两个问题想请教吴教授：

1）对于EGFR+TP53共突变，术后辅助靶向疗效是否会更差，术后辅助化疗疗效也是否会更差呢？

2）I期无高危因素患者，有微乳头或实性生长型成分（超过10%），即使EGFR敏感突变，指南也不推荐术后辅助靶向治疗，实践中是否推荐根治术后吃靶向药呢？

吴一龙教授：1）MINERVA评分并非只检测了5个基因，在模型构建之初，它包含了“世和一号”的400多个基因。对于TP53，我们只突出了第4、5外显子的突变。对于为什么TP53等4个基因共突变时辅助靶向治疗更获益，是因为我们通过生物学行为研究发现，这4个基因对化疗是相对耐药的，因而对辅助靶向更获益。2）对于I期患者，病理成分可能是一个预后因素，但缺乏严谨的研究来证实与复发的相关性。不同病理成分能否通过术后辅助治疗获益，也还未得到证实。另外，预后因素并不等于是术后辅助靶向治疗的预测因素。目前的共识是：I期患者根治术后可以不进行术后辅助治疗。

吴一龙教授：请问MINERVA评分模型是否可推广到其它一代和三代TKI？

辽宁省肿瘤医院刘宏旭教授：MINERVA评分价值巨大，可以使肺癌术后辅助治疗之路“精准再精准”，也希望临床能做进一步的验证。虽然MINERVA评分模型没有证据支持凯美纳或者泰瑞沙，但我支持将MINERVA评分系统外推到埃克替尼或奥希替尼，对术后辅助治疗策略的制定进行参考。

中国科学院大学宁波华美医院沈海波教授：临床上已大量使用术后辅助TKI，但发现部分患者过早复发，临床实践也期望治疗能够更加精准。对于哪些患者需要辅助靶向治疗，哪些患者需要辅助化疗，MINERVA评分提供了很高的询证依据。对于MINERVA评分模型是否可推广到其它一代和三代TKI，我认为可以外推到埃克替尼或者奥希替尼，因为TKI治疗模式相同，原理相同。但也期望再验证结果的公布，提升证据等级。

江苏省肿瘤医院史美祺教授：在临床实践中，遇到EGFR敏感突变，通常会考虑术后辅助靶向治疗，而事实上，只有一部分患者可长期获益，另一部分患者可能较短时间就复发或者耐药了，故而，MINERVA评分通过临床研究为我们提供了一些决策依据。一代和三代TKI作用靶点和作用机制类似，只是疗效各不相同，对TKI的选择主要在于疗效差异，是否有伴随突变不是决定几代TKI选择的原因，因此，我认为MINERVA评分可指导埃克替尼或奥希替尼的应用。但目前缺少临床研究，希望通过更多的研究证实MINERVA 评分对于其他一代和三代TKI的选择是有循证依据的。

吴一龙教授：我们想在真实世界中进一步验证MINERVA评分模型，对此，大家有什么建议？

昆明医科大学第一附属医院施云飞教授：首先，对于临床而言，目前EGFR阳性患者术后辅助治疗非常混乱，有化疗也有辅助靶向。通过MINERVA评分，可以进一步规范术后辅助治疗模式；其次，对于患者而言，通过MINERVA评分，可以更清晰地知道哪一类治疗模式更适合自己，极大地提高了医患沟通效率；对于真实世界研究，更多的是术后生物学信息的收集以及疗效的收集，进一步规范NGS检测以指导实际工作中的推广。

上海肺科医院谢冬教授：真实世界研究是否可以针对CP组化疗后序贯奥希替尼？另外临床上IB期患者越来越多，能否纳入到MINERVA评分的真实世界研究，这对于评分系统的适用范围将有更好的提升。

吴一龙教授：对于IB期，一代TKI的疗效可能不明显，而对于三代TKI，是可以考虑纳入的，因为ADAURA研究证实辅助TKI治疗疗效非常好。

遵义医科大学第二附属医院徐刚教授：MINERVA评真实世界的研究，希望借助医保，目前部分地区大Panel基因检测较难推广。而对于IB期患者，是否很明确辅助TKI治疗获益，希望尽快开展临床研究，提升证据等级，尽早地进入专家共识或者指南，才能更好地融入临床。

吴一龙教授：MINERVA评分系统建立在世和一号^®大Panel检测的基础上，那其它公司的检测结果能否用MINERVA评分系统进行评估呢？

张宪博士：我们在建立MINERVA评分的时候，纳入了400多个基因，最终筛选出了5个基因建立了该模型。对于这个问题我们的考虑是：1）如果检测质量有保证，同时检测Panel中包含这些基因，评分还是有参考价值的；2）该评分建立在世和一号^®大Panel检测的基础上，临床上采用世和一号^®大Panel来检测，可以保证研究质量的前后一致性，后期可以考虑纳入更多的外部验证。

谢冬教授：临床上经常碰到这样的情况，患者已做了手术，拿着其它公司其它Panel的报告来找医生，如果有个别指标是Unknown，MINERVA评分系统是否可作指导？

张宪博士：MINERVA评分建模时是基于全面的生物学信息来指导的，如果缺少一些指标，会对评分的准确性造成一些影响，另外每个指标的HR重要性不一样。对于一些重要的指标，如Rb1，HR值较高，则缺失其它Unknown信息可能对已检出的Rb1影响没那么大，是可以给予一些提示的。

吴一龙教授：通常情况，如果有Unknown，可能更多会成为TP组，因为只有一个HR负向的指标Rb1，所以Rb1是非常重要的。检测结果缺少一些指标，可能会影响结果的准确性。

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院曲昌发教授：通过肺高论坛讨论，我了解到MINERVA评分能够很好地区分临床疗效，希望1.0版的评分系统经过再验证能够对临床形成更加精细化的指导，也期待后续的2.0版，3.0 版。

广东省肺癌研究所刘思旸博士（MINERVA评分第一作者）：术后辅助治疗能否根据MINERVA评分开展术后 EGFR-TKI一代序贯三代方式？

张宪博士：如果有这方面的患者，我们可以去观察并搜集相关研究数据。

吴一龙教授：关于一代序贯三代能否取得更好的生存，从ADJUVANT研究通过MINERVA评分分组强烈推荐TKI组35%的患者的生存数据来看，目前的疗效已经超越了ADAURA模式，那序贯的结果是否会更好，应该是值得期待的。

北京大学深圳医院刘继先教授：MINERVA评分将患者疗效作了进一步区分，目前世和基因筛出5个基因，如果其它公司再筛出一些，能否合并这些基因，有没有可能产生更好的临床价值？

张宪博士：期待在吴教授的指导下，顶尖公司一起合作，来更好地进行MINERVA评分的再验证。

中南大学湘雅二医院肿瘤中心吴芳教授：一直关注吴一龙教授团队系列研究成果，ADJUVANT研究展示一代TKI在术后辅助治疗阶段很好地延长了患者的DFS，当时我们团队还在Lancet oncology上就ADJUVANT研究发表了评述文章。MINERVA评分现在进一步提示我们哪些 EGFR敏感突变的患者术后不能去化疗，意义很大。至于能否扩展到三代药物，可能需要更多的研究来证实。

世和基因集团CEO邵阳博士：首先，感谢吴院长团队，感谢所有专家对于MINERVA评分的付出，感谢所有与会专家的热情讨论。关于MINERVA评分是否通用这个问题，我的理解是，这几个基因其实大多数公司都能检测，MINERVA评分系统是通过交互检验筛选，最终选出了5个能够独立预测辅助治疗疗效的基因。我们非常欢迎临床专家们能在临床中运用MINERVA评分工具。其次，目前MINERVA评分是基于世和一号^®大Panel检测结果分析得到的，根据循证医学，选用世和一号^®大Panel检测结果进行评分评估也是证据级别最高的。我们将MINERVA评分模型小程序进行开放，是希望能让更多的患者从中获益。最后，对于MINERVA评分模型再验证的真实世界研究，包括模型是否可外推至其它一代和三代TKI，又该如何做，个人认为，核心还是需要更多的真实世界临床研究数据支持，也期待与更多临床中心深度合作，共筑“精准再精准”诊疗之路。

第二点：MINERVA评分系统是基于世和一号^®大Panel检测CTONG1104 / ADJUVANT临床研究样本进行的建模，世和基因也推出了线上小程序可直接进行评分计算，我们希望有更多的专家和患者可以使用这个系统，但根据循证医学的证据，世和基因检测证据级别更高，评分最准，其它公司检测数据评分结果仅供参考；

第三点：关于真实世界研究，鼓励大家都来用MINERVA评分系统，鼓励其它公司的数据代入MINERVA评分来使用，以供将来验证模型的有效性，药物不局限于一代、二代和三代TKI。也期待更多的临床中心参与后期的再验证项目。

精准医学的前提是精准诊断。MINERVA是古罗马智慧女神，也是度量衡女神。以这位女神为象征，我们期待MINERVA评分系统能像一把智慧的标尺精准度量所有的患者，在战胜癌症的长路上，为临床医生和肿瘤患者指明方向。再次感谢各位专家参与此次会议，为MINERVA评分的临床应用和研究方向提出宝贵的意见和指导。

Bin Qiu, Wei Guo et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by circulating tumor DNA in resected non-small cell lung cancer. Nat Commun (2021).