目前，通过高通量技术对肿瘤组织进行全面的分子分析，有助于识别分子靶点、鉴定能够预测患者预后的生物标志物。近几年，随着人们对肿瘤生物学的理解以及靶向抗癌药物的发展，高通量测序加速了靶向治疗方法的开发与应用。虽然癌症治疗较以往已取得了巨大进步，但对于儿童和青少年而言，癌症仍是其疾病相关死亡的主要原因之一。目前，儿童和青少年癌症的缓解率很高，85%的患者在诊断及治疗后能够存活五年或更长时间，但是如果发生复发，其相应的治疗选择就会变得非常有限。

MAPPYACTS（NCT02613962）是由法国巴黎萨克雷大学研究团队领导的一项国际前瞻性精准医学临床试验，旨在绘制儿童和青少年患者复发/难治性恶性肿瘤的分子谱，以指导癌症在复发/难治情况下最适合的挽救性治疗方案。MAPPYACTS主要利用全外显子组测序（WES）和转录组测序（RNA-seq），根据复发时患者的肿瘤分子谱确定合适的个性化匹配靶向治疗方案，并对其治疗效果进行评估。此外，MAPPYACTS还探索了循环细胞游离DNA（cfDNA）作为一项非侵入式辅助手段评估肿瘤相关基因组变化的可行性。

近日，该研究团队汇总了最新的研究结果并以“The European MAPPYACTS trial: Precision Medicine Program in Pediatric and Adolescent Patients with Recurrent Malignancies”为题发表在Cancer Discovery期刊。

文章发表在Cancer Discovery

自2016年1月至2020年7月期间，在患者知情同意的情况下，MAPPYACTS研究共纳入来自18个国家的787例患者（59%为男性），中位年龄为11.6岁、自首次癌症诊断以来的中位时间为1.8年，肿瘤类型包括肉瘤290例、中枢神经系统肿瘤216例、其他实体肿瘤181例、白血病54例和淋巴瘤33例。

在实体瘤和淋巴瘤的患者中，有62%的患者专门为MAPPYACTS研究进行了手术，其中55%的患者中进行了活检手术，53%的患者在转移部位进行了手术。该研究最终对来自679例患者的695份样本进行了组学测序和分析。

研究团队将患者肿瘤或生殖系分析中检测到的有意义分子改变或受影响的通路定义为“潜在可操控”靶点，即理论上可进行研究或正在研究中的药物靶点。根据这一标准，研究人员在69%患者样本中确定了1144个“潜在可操控”的治疗靶点，包括533个单核苷酸变异体（SNV）、527个拷贝数改变（CNA）、59例靶向基因融合及25例肿瘤突变负荷（TMB）升高。

图1. 肿瘤中潜在的可操作的改变和典型融合基因。来源：Cancer Discovery

按照临床分子肿瘤委员会（CMTB）的建议，研究团队从432名具有“潜在可操控”靶点的患者中，筛选了356人进行后续治疗和至少12个月的随访，其中107人接受了122种匹配的靶向治疗方案（64例为单药治疗，45例为联合化疗，13例是联合其他靶向治疗）。

在剔除了缺失和无效数据后，研究团队对匹配靶向治疗方案患者的预后进行了评估。结果显示，接受匹配靶向治疗的患者总体缓解率为17%，疾病控制率为41%，中位治疗时间为129天，具有“潜在可操作”突变的患者总体缓解率为14%。

图2. 基于基因改变匹配的靶向治疗方案。来源：Cancer Discovery

此外，研究团队还对其他辅助检测手段进行了评估。对451例入组的实体恶性肿瘤患者和452例成功测序的WES肿瘤样本的原始数据进行回顾性分析，研究团队重新计算了TMB。结果显示，TMB中位数为0.6mut/Mb，有7位患者TMB大于10mut/Mb（包括3例高危胶质瘤，3例神经母细胞瘤，1例髓母细胞瘤）。

图3. 不同癌症类型的TMB。来源：Cancer Discovery

最后，研究团队探讨了液体活检在晚期儿科肿瘤中检测肿瘤特异性分子变化的可能性，采集了所有肿瘤患者的血浆样本进行分析。结果显示，cfDNA含量在不同癌症类型间存在显著差异。与其他肿瘤类型相比，神经母细胞瘤患者的cfDNA数量显著较高。

在对cfDNA中ctDNA含量进行分析时，研究团队发现ctDNA在不同癌症类型之间也存在显著差异，神经母细胞瘤患者的ctDNA含量最高。此外，在128名患者的cfDNA WES中，研究发现了94个“潜在可操作”突变，其中有35个未被WES检测到，包括只在血浆中可见的ALK p.Arg1275Gln突变。cfDNA测序还成功检测出了脑外肿瘤组织中76%的“潜在可操作”突变。

图4. cfDNA和ctDNA作为辅助手段的检测结果。来源：Cancer Discovery

综上所述，MAPPYACTS临床试验探索并证实了在国际多中心水平上对儿童和青少年癌症复发进行分子图谱分析的可行性，为儿科癌症的广泛基因测序、患者肿瘤基因谱与靶向治疗及其组合的匹配提供了数据支持，对未来儿童和青少年癌症复发患者的治疗和预后具有重要意义。同时，MAPPYACTS的分析结果也揭示了未来的创新诊断和靶向治疗策略，提示了引入高通量测序指导进一步治疗的重要性。此外，该研究首次探讨了液体活检cfDNA分析在儿童、青少年患者中的作用，揭示了cfDNA分析的优势。

参考文献：

1. The European MAPPYACTS trial: Precision Medicine Program in Pediatric and Adolescent Patients with Recurrent Malignancies, Cancer Discovery (2022).

2. Mody RJ, Prensner JR, Everett J, Parsons DW, Chinnaiyan AM. Precision medicine in pediatric oncology: Lessons learned and next steps: Mody et al. Pediatr Blood Cancer. 2017.

3. van Tilburg CM, Pfaff E, Pajtler KW, Langenberg KPS, Fiesel P, Jones BC, et al. The pediatric precision oncology INFORM registry: clinical outcome and benefit for patients with very highevidence targets. Cancer Discov. 2021.