癌细胞的产生和发展通常由多种基因突变积累引起，并在DNA、mRNA和蛋白质水平都发生明显变化。基于精准医学的理念，HER2和PARP抑制剂等靶向疗法显著改善了癌症的治疗效果，但到目前为止，精准医学取得的成功仍相对有限，单一靶标的疗法只能对肿瘤细胞产生有限的影响。丰富的临床研究表明，阻断多种致癌过程的联合疗法比单一疗法更有效，同时靶向协同致癌突变可能会促进有效和持久的治疗反应。
近日，美国MD安德森癌症中心研究团队在Cancer Discovery 上发表题为“Precision combination therapies based on recurrent oncogenic co-alterations”的研究文章。该研究报告了一种新型生物信息学平台REFLECT（REcurrent Features LEveraged for Combination Therapy ），可以根据协同肿瘤突变预测特定癌症患者的最佳治疗组合。验证结果显示，REFLECT平台计算出了能够改善临床前和临床研究中患者预后的组合。
REFLECT平台集成了机器学习和癌症信息学算法来分析生物肿瘤特征，包括基因突变、拷贝数变化、基因表达和蛋白质表达畸变，并可识别常见的协同突变。
研究人员获取了来自TCGA数据库包含33种癌症类型10392名患者和34个细胞谱系1601个细胞系的测序数据（图1），利用REFLECT平台生成了一张多因素协作且患者队列共有的肿瘤发展变化图（图2）。这些癌症患者的数据基于主要生物标志物（例如EGFR突变或PD-L1过表达）被分为20个子队列，并进行REFLLECT分析，以获得每个队列的疾病类型分布、由大多数显著特征（包括DNA、RNA或蛋白质）分布定义的REFLECT特征，并基于主要生物标志物和REFLECT特征选择可共同作用的靶标。
在每个队列中，研究团队生成了可能成为可操作治疗靶标的其他突变REFLECT特征，指出了可能受益于特定联合疗法的患者队列。在所有队列中共确定了2166种药物组合，其中至少有一种已获批的药物与协同突变相匹配。共有45%纳入初步分析的患者与至少一种联合疗法相匹配。
图1. REFLECT的输入和输出。来源：Cancer Discovery
图2. REFLECT平台框架和分析流程。来源：Cancer Discovery
应用一：REFLECT预测的药物组合可以带来显著的治疗优化
研究人员使用独立数据集验证了REFLECT选择的药物组合在匹配的分子背景中是否可为患者带来更高的治疗益处。首先，研究团队设计了一个基于三个综合药物组合筛选的验证方案（图3A），比较了由REFLECT预测得出的药物组合与所有其他药物组合之间的治疗效果（图3B-D）。结果表明，与其他组合相比，REFLECT针对特定分子背景“定制化”的预测药物组合具有显著更高的治疗功效。
图3.通过REFLECT与药物反应数据验证治疗优势。来源：Cancer Discovery
应用二：REFLECT预测基于PARP抑制剂的联合疗法
已有临床研究结果显示，PARP抑制剂具有显著的治疗效益，特别是对于具有DNA修复缺陷的部分癌症患者。研究人员将REFLECT应用于22个DNA修复基因中有突变标记（主要生物标志物）的患者队列，为每个队列生成多组学特征以识别复发性的共同突变，然后基于药物选择标准选择潜在的联合疗法。通过分析，研究人员确定了DNA修复基因（主要生物标志物，绿色）和可操作的蛋白质突变（REFLECT预测，粉红色）之间的联系，其中部分药物已经被FDA批准（图4A、4B）。REFLECT分别对RAD50、PALB2和ATM的突变/缺失进行分析，证明PARP抑制剂的联合疗法具有疗效（图4C-4E）。
图4.针对具有DNA修复缺陷的肿瘤联合疗法预测。来源：Cancer Discovery
该研究提供了一种生物信息学分析方法REFLECT，可预测适用于患者群体中协同突变特征的组合疗法。通过一次评估多种数据模式，REFLECT预计可以提高受益患者的比例，同时在临床前和临床试验中提供更可靠的靶标匹配。研究团队表示，该研究的最终目标是让精准医学更有效，并为患者创造价值，相信REFLECT将是一种有用的工具，通过促进发现和选择与肿瘤分子匹配的联合疗法，帮助克服当前精准医学的一些挑战。
参考资料：
1.Li, X., Dowling, E. K., Yan, G., Dereli, Z., Bozorgui, B., Imanirad, P., ... & Korkut, A. Precision combination therapies based on recurrent oncogenic co-alterationsRecurrent Features Leveraged for Combination Therapy. Cancer Discovery.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-0832/694086/Precision-combination-therapies-based-on-recurrent
2.New platform optimizes selection of combination cancer therapies
https://medicalxpress.com/news/2022-04-platform-optimizes-combination-cancer-therapies.html
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