研究背景
研究内容及结果
研究团队比较了训练集468基因在野生型和突变型中的生存差异,得到98个与OS(整体生存)相关的基因,经LASSO COX回归分析进一步筛选,最终得到11个重要基因。在11个突变基因集的基础上,对每位癌症患者的风险评分进行量化。训练集中,高风险组患者的OS较低风险组患者短(图1B)。为分析该基因集是局限于特定的群体还是适用于不同的人群,对不考虑年龄、用药类型、癌种的亚组分析表明,该基因集与ICI治疗患者的OS显著相关(图1C-E)。
图1. 基于突变的基因集生成和验证。
为了进一步证实该突变基因集对预测免疫治疗结果的价值,研究团队在验证队列中评估发现,低风险组的OS比高风险组相较增加(图1F)。基因集预测ICI治疗应答的结果显示,在训练集中,与高风险组相比,低风险组ICI治疗的DCB(durable clinical benefit)显著增加(图1G),低风险患者也更有可能对ICI治疗产生反应(图1H)。以上结果在验证集中得到同样的结果(图1I, J)。
接下来,研究团队验证了基于突变的基因集是否是免疫治疗反应的独立预测因子。在训练和验证集中,单因素COX回归分析显示,该基因集与OS相关。在校正药物类型、肿瘤类型和TMB等变量后,多因素COX回归分析显示,该基因集仍然是独立的预测因素,并证实了其独立预测ICI预后的稳定性(图2A, B)。同时,研究团队利用C-index比较了基于突变的基因集和TMB、药物类型的性能,以确定哪个因素具有最好的预测性能。C-index结果显示,在训练集和验证集中,基于突变的基因集能够比TMB和药物类型更准确地预测预后(图2C, D)。
图2. 基于突变基因集与其它特征之间的关系。
考虑到疾病分期、CTL和6-gene IFN-g signature已被证明可以高度预测ICI治疗的应答,研究团队推测,它们可能在预测免疫治疗的反应中发挥协同作用。通过诺莫图,研究团队将基于突变的基因集与疾病分期、CTL和6-gene IFN-g signature相结合,为临床医生提供定量预测ICI治疗患者OS的方法。图2E为Riaz队列构建的诺莫图,图2F的校准曲线显示实际和预测的结果一致性,表明这些signature应整合到ICI治疗的预测诺莫图中。
图3. TCGA队列中高低风险人群的免疫状况。
此外,低风险组在癌组织的免疫signature明显高于癌旁组织;相反,高风险组在癌组织的免疫signature明显低于癌旁组织的(图4A)。低风险组的免疫活动相关性显著高于高风险组(图4B, C)。GSEA结果显示,低风险组中有13条通路显著富集,包括6条免疫相关通路,例如“自然杀伤细胞介导的细胞毒性”等(图4D)。低风险组肿瘤与显著较高的CYT评分相关,高风险组中的成纤维细胞数量增加(图4E, F)。根据上述结果,研究团队推测低风险组丰富的免疫细胞,可以响应ICI治疗,成纤维细胞可能有助于高风险组的逃逸。低风险组的趋化因子表达较高(图4G, H),因此,研究团队推测低风险组趋化因子的富集可能引发免疫反应。
图4. 高低风险组潜在的外在免疫景观。
图5. 高低风险组潜在的内在免疫应答和逃避景观。
图6. 高低风险组拷贝数变异。
研究讨论
该研究具有以下创新和实际应用价值。首先,使用不同类型的肿瘤(如NSCLC(非小细胞肺癌)、黑色素瘤和肾细胞癌),代表了使用ICI治疗的最常见类型的癌症。其次,多重生物标志物预测模型的应用需要了解临床实践中影响高通量分析准确性和精密度的因素。mRNA表达计算的风险评分公式和阈值不适合使用其它类型的数据进行验证。因此,该研究开发了一种基于突变的基因集来预测ICI治疗的临床疗效。上述突变的构成既不受组织类型的影响,也不受任何其他生物标记物的调整。基于突变的基因集的风险评分公式和阈值可以用其他肿瘤分析方法验证,如DNA测序和单核苷酸多态性微阵列分析。因此,基于突变的基因集不受技术变化的影响,即使在不同的中心使用不同的平台时也是如此。第三,在实践中,基于突变的基因集避免了在患者不太可能有反应的情况下,将患者暴露于潜在的免疫相关不良反应,并使患者能够更快地匹配到可能更有效的治疗。第四,比较了基于突变的基因集和其他可以预测免疫治疗因素的预测性能,发现基于突变的基因集的预测性能优于所有其他因素。
结 语
参考文献:
[1] Long, J., Wang, D., Wang, A. et al. A mutation-based gene set predicts survival benefit after immunotherapy across multiple cancers and reveals the immune response landscape. Genome Med 14, 20 (2022). https://doi.org/10.1186/s13073-022-01024-y
文章来源:先声诊断
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