近日，北京大学第一医院王鹏远团队与清华大学鲁志团队、南昌大学徐振江团队合作，在生物医学权威期刊《eLife》上发文，阐述了细胞外RNA（cfRNA）在泛癌早期诊断中的应用和前景。
研究发现，利用人类血浆中小 RNA（miRNA） 之外的更长更微量的cfRNA（包括了 mRNA, lncRNA, circRNA 等）， 通过生物信息学分析和机器学习模型的整合，可以很好地诊断常见五大癌症（结肠癌、胃癌、肝癌、食道癌、肺癌），AUC达到0.91（尤其是肝癌可以达到0.95以上）。值得一提的是，该研究特别强调针对早期癌症的研究（65%以上的病例属于早期肿瘤），即使在所有早期病例队列里，诊断AUC仍可以达到0.9，揭示了cfRNA 在癌症早期诊断中的价值。此外，在人源cfRNA基础上，如果结合微生物来源的cfRNA，还可以更加准确地区分癌症组织类型。
图：研究方法学路线
肿瘤液体活检技术中的标志物包括循环肿瘤细胞（CTC）、细胞外DNA（cfDNA）及其甲基化、细胞外 RNA(cfRNA)、外泌体蛋白等。与CTC/cfDNA相比，cfRNA作为癌症标志物至少有以下3个优势：
RNA可以通过细胞外排机制，如外泌体，更主动地进入细胞之外的环境中, 因此，基于cfRNA的生物标志物不仅在癌症早期就有很多信号出现在病人血浆中，而且可以提供更多的功能学信息。
很多RNA（包括人源和微生物源的）的表达具有组织特异性，因此，不同肿瘤中特异RNA表达谱的改变可以反映在血浆中。
针对癌症信号的有效cfRNA测序相对于cfDNA及其甲基化测序成本更低，对早筛早诊的普及更有利。
除了人类来源的转录本，人类血浆中一部分细胞外核酸来源于微生物（约占cfRNA文库的10%），而且与癌症类型有一定的相关性。该团队研究了我国常见5个癌种及健康人近300例血浆的cfRNA样本，证明了人类来源的cfRNA可以很好地发现早期的癌症。同时，RNA-seq数据经不同的生物信息计算方法均发现特定的人类和微生物来源的转录组与特定癌种相关，将两类指标结合在一起对五种常见肿瘤的区分度达到了60%-80%。综上，该研究表明，将人源性和微生物源cfRNA结合不仅可以用于早期癌症诊断，还可以区分肿瘤的起源部位。
cfRNA在泛癌上具有很好的诊断能力，通过随机森林等机器学习模型预测，综合AUC达0.91（尤其是肝癌的AUC高于0.95），并且在早期癌症中的表现仍然稳定不降低。
综上所述，该研究发现了血浆中人源和微生物源的cfRNA具有临床相关性，可用作诊断癌症及判断肿瘤来源类型的生物标记物，具有很好的临床应用前景。
文章责任作者：北京大学第一医院王鹏远主任医师，清华大学鲁志教授，南昌大学徐振江教授。
北京大学第一医院陈善稳医师、清华大学金云帆博士、王思琦博士、邢少贞博士为文章共同第一作者。
Chen S, Jin Y, Wang S, Xing S, Wu Y, Tao Y, Ma Y, Zuo S, Liu X, Hu Y, Chen H, Luo Y, Xia F, Xie C, Yin J, Wang X, Liu Z, Zhang N, Zech Xu Z, Lu ZJ, Wang P. Cancer type classification using plasma cell-free RNAs derived from human and microbes (2022) eLife 11:e75181
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