免疫疗法通过激活人体的免疫系统来对抗癌细胞，主要包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗等。与传统抗癌药物相比，其副作用较小。此外，免疫疗法还可以利用免疫系统的记忆和适应性，使受益于该疗法的患者能够获得持续的抗癌效果。

近年来，ICI极大地改善了癌症患者的临床治疗、提高了患者的生存率。但目前只有少数患者（约占30%实体肿瘤患者）可以从中受益，绝大多数患者对ICI没有反应。已有的ICI反应相关生物标志物通常不能准确预测ICI治疗反应。

网络生物学是识别可靠生物标志物的一种强有力手段。具有相似表型作用的基因倾向于在蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络的特定区域共定位，这一特性已被用于识别能预测表型结果的基因模块。基于网络的方法提供了高预测性和低噪声的生物标志物，但该方法预测大样本癌症患者对ICI治疗反应的有效性尚未得到验证。

近日，韩国浦项科技大学、延世大学的研究团队在Nature Communications发表了题为“Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients”的文章。研究团队提出了一种基于网络生物学的机器学习（ML）模型，可以对ICI数据集进行稳健的预测，并识别潜在的网络生物标志物（NetBio）。研究团队整理了700多例接受ICI治疗的患者样本，包括临床结果和转录组数据。在基于NetBio的预测中，该方法准确预测了三种不同癌症（黑色素瘤、胃癌和膀胱癌）对ICI治疗的反应。此外，基于NetBio的预测效果优于基于其他传统生物标志物（如ICI靶标或肿瘤微环境相关标志物）的预测。

文章发表在Nature Communications

图1. 基于PPI的特征基因选择模式图。来源：Nature Communications

为了进行基于ML的免疫治疗反应预测，研究团队使用NetBio作为输入特征，并将基于基因的生物标志物（即免疫治疗靶基因）、基于肿瘤微环境的生物标志物或从数据驱动的ML方法中选择的通路作为阴性对照，通过监督学习训练ML模型（图2）。

研究团队使用不同的训练数据集和测试数据集的组合广泛地评估了预测性能的一致性。具体而言，1. 研究内预测，其中训练和测试数据集来自单个队列；2. 跨研究预测，其中两个独立的数据集被用作训练和测试数据集。此外，研究团队还交替使用大量或少量的训练样本来衡量不同训练条件下预测性能的一致性。

图2. 基于NetBio的机器学习模式图。来源：Nature Communications

在三个具有总生存数据的数据集中，基于NetBio的ML预测的ICI应答患者总生存时间显著延长。研究团队还比较了NetBio与其他已知的ICI相关生物标志物的预测性能，发现在大多数情况下，基于NetBio的预测效果优于其他方法。

图3. NetBio在对ICI治疗反应和总生存期层面的预测。来源：Nature Communications

图4. NetBio与纯数据驱动模型的性能比较。来源：Nature Communications

图5. NetBio再现免疫微环境。来源：Nature Communications

研究团队使用了不同的免疫表型，并将其与趋化和吞噬通路的表达水平进行了比较。经验证，在PD-L1治疗的膀胱癌队列中，趋化和吞噬相关通路与免疫浸润相关，NetBio揭示了与免疫治疗反应相关的免疫微环境通路。同时，将NetBio与ML模型的肿瘤突变负荷（TMB）相结合可以提高PD-L1单抗治疗膀胱癌患者的总体生存预测能力。

参考文献：

1. JungHo Kong et al, Network-based machine learning approach to predict immunotherapy response in cancer patients, Nature Communications (2022).

2. Havel, J. J., Chowell, D. & Chan, T. A. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat. Rev. Cancer 19, 133–150 (2019).

3. Lakatos, E. et al. Evolutionary dynamics of neoantigens in growing tumors. Nat. Genet. 52, 1057–1066 (2020).