肺癌是一种由遗传变异、表观遗传变化等引起的多因素恶性肿瘤，肺癌的发生发展随不同人种、不同地域呈现出不同的分布。因此，量化肺癌风险基因组结构变化对更好地了解其发病机制很重要。虽然全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个与肺癌发生相关的风险基因位点，但对不同人种间肺癌发生的遗传基础是否存在差异尚不清楚。
在过去20年，GWASs已经确定了约40个直接影响肺癌易感性的基因位点，并发现8%-21%的肺癌患者受队列或家族的遗传因素影响。肺癌发病率的差异表明不同种族人群的肺癌发病机制具有潜在异质性，多祖先研究有助于分析不同人群中复杂性状和疾病的遗传因素。
近日，美国贝勒医学院、美国国立癌症研究所、中国南京医科大学等国际联合研究团队，在Nature Genetics上发表了题为“Cross-ancestry genome-wide meta-analysis of 61,047 cases and 947,237 controls identifies new susceptibility loci contributing to lung cancer”的研究文章。研究人员对来自欧洲、东亚和非洲人群的61047例肺癌患者、947237例健康对照进行了全基因组荟萃分析（GWMA），发现了5个新的肺癌易感基因和10个来自已知风险基因的新变异关联，并进一步在不同人群中验证了另外24个关联。该跨祖先GWMA研究是目前规模最大的同类研究。
文章发表于Nature Genetics
文章通讯作者、贝勒临床和转化医学研究所所长 Christopher I. Amos博士表示:“肺癌风险影响所有人群。欧洲人群的风险因素已经得到了广泛研究，但在确定影响非洲和亚洲人群的遗传风险因素方面进展甚微。通过研究不同人群，我们可以更好地了解不同人群肺癌的风险因素，以及共有风险因素如何以不同的方式影响不同人群。”
该研究集合了中国、美国、英国、德国、加拿大、法国、韩国、荷兰、瑞典、冰岛、西班牙等多个国家的数十个团队共同参与，共纳入51961名欧洲肺癌患者、12434名东亚肺癌患者和5766名非洲肺癌患者，并从单倍型参照联合体（HRC）中抽取了32470份样本作为参考系进行跨祖先的GWMA荟萃分析（图1），并对不同肺部肿瘤进行了基因位点的GWMA荟萃分析，包括肺腺癌（ADE）、肺鳞状细胞瘤（SQC）和小细胞肺癌（SCC）。
在Bonferroni校正的全基因组显著性水平的分析中，跨三个洲际人群的GWMA确定了40个肺癌相关基因位点，包括15个与整体（overall）肺癌的关联，以及14个与肺腺癌相关、9个与肺鳞状细胞瘤相关、2个与小细胞肺癌相关。分析发现，其中9个新基因位点（rs9865715、rs12203592、rs17534632、rs268864、rs2316515、rs2041742、rs6757055、rs141178913和rs191133092）在欧洲、东亚、非洲3种人群中都与肺癌发生存在显著相关性。
图1. 肺癌的跨祖先GWMA。来源：Nature Genetics
研究团队结合来自7项研究938,128名肺癌患者与健康对照的数据（包括910609例欧洲个体、26640例东亚个体和879例非洲个体）进行了上述发现的验证分析。结果显示，9个基因位点与整体肺癌相关、10个基因位点与肺腺癌相关、6个与肺鳞状细胞瘤相关、1个与小细胞肺癌相关，并在已报道基因位点中鉴定了4个与整体肺癌相关、5个与肺腺癌相关和1个与肺癌鳞状细胞癌相关的新风险变异。三个发现数据集与三个验证数据集的综合分析表明，肺癌风险基因位点和变异在不同种族人群荟萃分析中具有一定的一致性。
除了已报道的基因位点中的新信号和已知信号外，通过Bonferroni修正的全基因组范围显著性检验还确定了5个新的肺癌易感基因位点，其中2个与整体肺癌相关、1个与肺腺癌相关、1个与肺鳞状细胞瘤相关、1个与小细胞肺癌相关（表1）。
表1.5个新的肺癌易感基因位点。来源：Nature Genetics
为了对每个基因中的候选变体进行随访，研究人员对跨血统GWAS基因位点进行了精细映射。首先研究人员使用MANTRA11进行跨祖先分析，确定了715个变体。为了在功能上表征优先变体，使用功能注释在线资源（FAVOR）平台（https://favor.genohub.org/）执行变体功能注释。
在分析肺癌GWAS关联的易感基因时，研究人员利用于表达数量性状位点依赖性的共定位分析（eQTL），以确定等位基因对基因表达的特异性影响。研究人员将八种肺癌相关组织定义为全血（n=670）、肺（n=515）、Epstein-Barr病毒转化淋巴细胞（n=147）、皮质（n=206）、额叶皮层（n=175）、下丘脑（n=170）、小脑（n=209）和伏隔核基底神经节（n=202），共有285个独特的eQTL基因显示与GWAS变体重叠。
同时，研究人员使用来自基因型组织表达（GTEx）v8的八个肺癌相关组织的eQTL汇总统计数据进行了共定位分析，最终鉴定48个候选基因，包括3个来自新的跨祖先GWAS基因位点（IRF4、MICAL1和AK9）被确定为导致肺癌风险的潜在易感基因。值得注意的是，已知的跨祖先基因位点FUBP1和新的跨血统基因位点IRF4不止在一种组织类型（肺、小脑或全血）中显示最高概率得分（图2）。
图2. 跨祖先肺癌GWAS中候选基因的功能验证。来源：Nature Genetics
为了进一步表征候选易感基因，研究人员对从eQTL共定位分析中优先考虑的候选基因子集进行了基于细胞的DNA损伤测定。来自细胞内在过程的DNA损伤会促进突变和癌症。研究人员优先考虑了17个在系统中测试的基因，以及来自eQTL发现的GWAS基因位点的2个候选基因。结果显示，19个基因中有7个基因过表达（IRF4、AK9、CYP21A2、DCBLD1、SECISBP2L、CCDC97和FUBP1），2个基因表达显著降低（PPIL6和ACTR2）基因（图3）。
值得注意的是，易感基因IRF4被认为是导致黑色素瘤的原因，并首次发现与肺癌风险有关。IRF4的过表达会增加DNA损伤，IRF4在肺细胞中的内源性DNA损伤促进作用可能支持导致肺癌风险的潜在机制的证据。
文章共同第一作者、贝勒医学院博士后助理Jun Xia博士表示：“促进DNA损伤的基因可能是PARP抑制剂治疗的良好目标候选，它可以防止癌细胞修复特定类型的DNA损伤。这些基因可能在研究免疫治疗反应方面也很重要，免疫治疗往往在突变负荷高的肿瘤中效果最好。”
图3. 肺癌风险基因的失调会促进 DNA 损伤。来源：Nature Genetics
综上所述，该国际联合研究团队通过分析具有相对同源祖先背景的人群，鉴定并验证了与整体肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞瘤和小细胞肺癌相关的5个新的肺癌易感基因。跨祖先的人群特异性GWAS荟萃分析有助于阐明肺癌的病因和机制。了解肺癌易感性的遗传结构将有助于揭示肺癌的发展方式，并有助于识别新的易感性生物标志物，以便针对肺癌早期检测和诊断、靶向治疗和改进预防措施进行更好的风险评估。
参考资料：
Byun J, Han Y, Li Y,. Cross-ancestry genome-wide meta-analysis of 61,047 cases and 947,237 controls identifies new susceptibility loci contributing to lung cancer. Nat Genet. 2022 Aug;54（8）:1167-1177. doi: 10.1038/s41588-022-01115-x. Epub 2022 Aug 1. PMID: 35915169.
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01115-x
2.Broadly diverse genomes reveals new susceptibility genetic variants for lung cancer
https://medicalxpress.com/news/2022-08-broadly-diverse-genomes-reveals-susceptibility.html
本文由 SEQ.CN 作者：白云 发表，转载请注明来源！
