导读

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，以高度的体细胞突变为特征，包括单核苷酸变异（SNV）及中等、大型结构变异（SV）。MDS中的SV主要通过常规染色体核型显带分析（CBA）进行鉴定，这对于MDS的诊断、预后风险分层和治疗决策至关重要。目前为止，CBA仍然是评估MDS的金标准，但CBA在检测一些临床可操作基因突变时分辨率有限且灵敏度较差。

光学基因组图谱（OGM）是一种新型的非测序基因技术，可以通过评估荧光团标记在DNA分子（>300kb）特定6bp序列基元生成的图像来检测所有SV，不受重复序列的影响。目前OGM已被逐渐应用于临床检测中。

除了与传统的细胞遗传学检测结果一致外，通过将OGM与靶向NGS相结合，研究团队鉴定了224个SV。这些SV改变了21% MDS患者的综合细胞遗传学评分（CCSS）和17%患者的IPSS-R风险分类。

图1. CBA与OGM结果的比较。来源：Leukemia

文章通讯作者Kanagal-Shamanna教授表示：“基于上述发现可对部分患者进行更好的风险分层，更好地提示临床医生进行治疗，包括使用低甲基化药物，或者只进行缓解措施观察患者状态。”

结果显示，除了改善风险分层外，OGM还有助于发现可操作的SV，例如MECOM重排和双等位基因TP53突变等，或为患者提供了参与某些靶向治疗临床试验的机会。更有意思的是，OGM不仅可以检测基因水平的改变，还可以检测外显子水平的SV，例如涉及KMT2A的部分串联重复等。

图2. 基因/外显子水平精确定位SV可确定MDS生物标志物的状态。来源：Leukemia

2021年，Duncavage及其团队在NEJM上发表了一项研究，探索使用全基因组测序（WGS）作为MDS中细胞遗传学分析的替代方法。结果显示，与传统的细胞遗传学分析相比，WGS为MDS和急性髓性白血病（AML）患者提供了快速、准确的基因组分析，也提供了更高的诊断率和更有效的风险分层。

文章发表在NEJM

在评论WGS和基于OGM的分析方法时，Duncavage表示每种方法都有利弊。例如，WGS可以提供基因组的单碱基分辨率，并为临床医生提供“一站式检测”，以获取风险分层所需的所有信息，但其检测费用较为昂贵，不利于临床推广。

“我认为对于大多数实验室来说，OGM的最大优势在于设备的购买成本较低，并且与WGS相比，检测的运行成本也更低”。但随着测序成本的持续下降，Duncavage相信WGS最终将成为MDS分析更具长期成本效益的技术。但在短期内，他认为需要OGM来填补这一空白。

Kanagal-Shamanna教授说道：“OGM的一个主要优势是临床医生可以用最少的生物信息学基础设施进行快速实施。对于长读长和短读长测序，人们往往需要专门的分析框架和生物信息学知识。使用OGM的分析界面，即使没有广泛的生物信息学知识，研究人员也可以手动可视化检测到的异常结构。”

据悉，Duncavage团队已经开始了一项前瞻性研究，以进一步验证OGM在MDS和AML患者中的表现，并计划将OGM纳入一些正在进行的MDS临床试验中。此外，受现有结果的鼓舞，团队计划采用OGM作为常规癌症诊断的一部分。为了实现这一目标，该机构已购入三台Bionano Genomics Saphyr仪器，其中一台用于CLIA认证的实验室。该实验室目前正在验证血液恶性肿瘤的OGM检测，并有可能探索其在实体瘤中的应用。

与Kanagal-Shamanna的观点相呼应，Duncavage认为OGM和NGS等方法将在未来五年内变得更加普遍。“我认为这证明世界已准备好从细胞遗传学继续向前发展。”Duncavage补充道。