头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种常见的致命癌症，患者通常确诊时已经是晚期阶段。由于缺乏有效的靶向治疗，HNSCC总体存活率仍然较低。因此，开发针对HNSCC患者的高效治疗策略仍是一个紧迫的挑战。
为了找到新的治疗方法，促进对HNSCC患者的精准治疗，上海交通大学医学院附属第九人民医院孙树洋/张志愿/姚艳丽团队对大量来源于患者的细胞进行了药物基因组学研究，以筛选和验证化合物，从而确定潜在的生物标志物和新药关联。近日，该研究团队在Science Translational Medicine发表封面文章“Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy”。研究团队构建了全球首个HNSCC药物基因组图谱，发现ITGB1基因的高表达可作为Docetaxel（多西他赛、多烯紫杉醇）治疗耐药性的生物标志物，并在一项2期临床试验中进行了验证。这种药物基因组资源是一种有效的工具，可用于识别生物标志物和新的靶向治疗，以帮助改善HNSCC病的治疗。
文章发表在Science Translational Medicine上
研究团队建立了一个来自56个HNSCC患者的癌细胞（PDCs）集合，并验证这些细胞可概括原始肿瘤的分子特征和肿瘤间异质性。随后，研究人员构建了HNSCC细胞模型库（HNCR），包含56个PDC集合和另外18个永生化HNSCC细胞系，利用这个模型库对2248种化合物进行三轮高通量药物筛选。
图1.利用HNCR进行高通量药物筛选。
随后，研究团队整合了基因组学、转录组学和药理学数据、基因-药物关联和已验证的生物标志物，构建了首个涵盖多维度异质性的肿瘤大数据及药物基因组学图谱，明确了涵盖129个可扩大适应症快速进入临床应用的多种HNSCC亚型治疗药物以及其对应药效标志物。同时，研究团队通过PDX模型临床替代性试验，进一步验证了新靶点药物的临床疗效，发现JAK2抑制剂菲卓替尼（fedratinib）可用于低KRT18表达的HNSCC病例；拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌（mitoxantrone）可用于IL6R激活的HNSCC病例。以上结果表明，PDCs的易感性预测与匹配患者对标准临床药物治疗反应之间的一致性。
此外，研究团队鉴定并通过实验证实了ITGB1低表达HNSCC对多西他赛的治疗耐药性，并在2期临床试验中验证了ITGB1作为多西他赛疗效的预测性生物标志物。（图2）同时，研究发现，SOD1高表达HNSCC对阿法替尼具有更高耐药性。
图2.ITGB1作为多西他赛疗效的预测性生物标志物验证试验。
综上所述，该研究表明，HNSCC细胞资源以及由此产生的药物基因组图谱，对于发现生物标志物和指导HNSCC的精准肿瘤治疗是有效的。研究团队首次绘制了HNSCC药物基因组图谱，优化了HNSCC临床治疗药物多西他赛和阿法替尼更精准的用药。研究证实了利用PDC细胞模型进行临床疗效吻合跟踪的可行性，为HNSCC临床标准治疗优化提供了重要依据。
ZIYUE GU, YANLI YAO, GUIZHU YANG, et al. Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 2022.DOI: 10.1126/scitranslmed.abo5987
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo5987
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