克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）通常指与某种获得性基因突变相关的髓系细胞增生，并与衰老相关。DNMT3A是CH中突变最频繁的基因，其编码一种DNA甲基转移酶。DNMT3A R882的热点突变在CH中较为常见，与髓系恶性肿瘤风险增加有关，并被怀疑代表某些肿瘤发展（如急性髓细胞白血病等）的早期阶段。CH提供了一个独特的环境来研究非恶性人类造血中DNMT3A突变的分子后果，但CH中的突变细胞在形态学和表型上与混合的野生型细胞相似，科研人员很难将基因型与表型联系起来。
近日，美国威尔康奈尔医学院团队与Dana-Farber癌症研究所的研究团队合作在Nature Genetics发表了题为“Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation”的文章。研究团队应用单细胞多组学测序技术捕获单个细胞的突变状态以及下游表观遗传和转录信息，直接在原始人类样本中比较来自同一个体的突变细胞与其野生型对应体。该研究详细描述了DNMT3A R882热点突变对CH的影响以及体细胞驱动突变对克隆嵌合体的影响，揭示血液干细胞中常见的DNA甲基转移酶突变可能通过甲基化和基因表达的变化而导致疾病的发生。
文章发表在Nature Genetics
主要研究内容
图1. 克隆造血分化过程中DNMT3A R882突变和野生型细胞混杂分布。来源：Nature Genetics
图2. DNMT3A R882突变CH细胞在关键节点表现出明显的分化倾向。来源：Nature Genetics
图3. DNMT3A R882促进人类造血过程中PRC2靶点的选择性低甲基化。来源：Nature Genetics
由于DNMT3A编码DNA甲基转移酶，研究团队特别检查了热点突变对甲基化模式和基因表达的影响。结果显示，DNMT3A R882热点突变导致多梳抑制复合物2（PRC2）靶标以及特定CpG侧翼基序的优先低甲基化。值得注意的是，低甲基化基序富含造血转录因子（如MYC/MAX、HIF1A/ARNT和USF1/2）的结合序列，可作为DNMT3A突变和异常转录表型之间的潜在关联机制。此外，MYC/MAX等位点的低甲基化也导致其转录靶点的表达增加。
图4. DNMT3A R882显示与MYC结合基序相关的序列特异性。来源：Nature Genetics
结 语
参考文献：
Nam, A.S., Dusaj, N., Izzo, F. et al. Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation. Nat Genet (2022). https://www.nature.com/articles/s41588-022-01179-9
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