近期SCLC相关研究取得了进展，依据关键转录调控因子的表达水平，可将SCLC分为四种分子亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达），SCLC-N型（NeuroD1高表达）,SCLC-Y型（YAP1高表达）和SCLC-P型（POU2F3高表达）。ASXL3，作为一种支架蛋白，已被确定为SCLC-A亚型的表观遗传调控因子和生物标志物。因此，有必要识别和研究上述特定亚型，以更深入地了解调控SCLC发生的潜在机制，创建针对SCLC的个体化治疗策略。
文章发表于Science Advances上
全局基因表达谱已被广泛用于定义人类癌症的分子亚型，包括肺癌。但并非所有的高表达基因都是肿瘤细胞生长或细胞存活所必需的。因此，为了确定四种SCLC分子亚型中的功能亚型特异性依赖因子，研究团队使用癌症细胞系百科全书（CCLE）SCLC细胞系，探索了每种亚型最具选择性的必需基因（图1）。
图1. SCLC亚型特异性依赖性。
已有研究证实，转录因子POU2F3是SCLC簇状细胞样变异体的主调控因子，因此，POU2F3被广泛用于定义SCLC-P亚型。根据依赖性数据分析，研究团队发现，基因依赖得分与C11orf53在维持SCLC-P亚型完整性方面选择性高于POU2F3，且POU2F3和C11orf53在SCLC-P亚型中的总体相关系数为0.812。此外，在SCLC患者样本中，POU2F3和C11orf53的表达水平之间存在强烈的正相关（图2）。因此，C11orf53基因可能是SCLC-P亚型细胞一个新的生物标志物。
图2 C11orf53作为SCLC-P亚型新标记的鉴定
为了解C11orf53如何整体影响SCLC细胞中的基因表达，研究团队对NCI-H526细胞系进行了RNA-seq。结果显示，C11orf53基因缺失后，分别有3719个和3259个基因显著下调和上调。通过ChIP-seq进一步研究相关蛋白如何调节染色质上的基因表达，结果显示，在NCI-H526细胞中可检测到8820个C11orf53特异性峰（图3），这些峰大多位于基因间隔区或内含子区域，表明C11orf53可能调节远端增强子元件的基因表达，且在SCLC-P亚型细胞内，POU2F3和C11orf53之间可能存在着类似的功能或遗传相互作用。
图3. C11orf53在超级增强子上调节谱系特异性基因的表达
C11orf53占据着活性增强子，对维持增强子附近基因的表达水平至关重要。研究发现，C11orf53表达的丧失并不影响大部分组蛋白修饰。研究团队通过ChIP-seq以确定活性增强子标记（H3K4me1/H3K27ac水平）是否存在位点特异性变化（图4）。结果显示，C11orf53缺失显著降低了H3K27ac水平，适度降低了H3K4me1水平，同样，在C11orf53耗尽的细胞中，SE信号也显著减少。此外，研究人员通过ATAC-seq确定了C11orf53缺失对细胞中的染色质可及性的影响，并证实C11orf53在SCLC-P亚型细胞中参与染色质可及性并维持增强子驱动的转录程序。
图4. C11orf53的缺失降低了增强子的活性和染色质的可及性。
数据显示，C11orf53的缺失降低了增强子H3K27ac水平和染色质可及性，导致POU2F3依赖的基因表达减少。以上表明，C11orf53作为POU2F3的共激活子，在SCLC细胞中维持POU2F3靶向基因的染色质可及性。
图5. C11orf53是SCLC细胞中POU2F3的共激活因子
该研究确定了一种新的POU2F3共激活子，并揭示了靶向C11orf53或C11orf53/POU2F3异源二聚体对SCLC-P亚型新治疗方法的潜在影响。文章主要作者、西北大学Lu Wang博士表示：“SCLC对很多药物都有抗药性，而且没有多少研究关注它。通过识别这个重要的基因，我们现在有了一个非常好的药物靶点。”
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