图中红色为小鼠肠道细胞，蓝色为细胞核，绿色为核内的转录因子Hnf4a。研究人员发现在小鼠和鱼体内，微生物会抑制Hnf4a蛋白活性，进而引发肠道疾病。Credit: James M. Davison

日前，来自杜克大学的最新研究发现，肠道微生物可以通过操控动物细胞的分子机制来控制宿主，激活保持机体健康或引发疾病的基因表达模式。据悉，这项研究在斑马鱼和小鼠细胞中进行，其研究结果对人类的炎性肠病具有重大意义，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。研究结果发表在Genome Research杂志上。

我们知道，所有的动物，从海绵到人类，都是在一个充满微生物的世界中进化而来。这些微生物如今覆盖着我们机体的表层，就像组织和器官一样，也是我们机体的一部分。它们培养了我们的免疫系统，调节我们的代谢，甚至影响我们的行为。

这项研究的资深作者、杜克大学医学院分子遗传学和微生物学助理教授John F. Rawls 博士说：“研究结果说明，我们基因组中古老的部分以及与微生物古老的互作关系都与现代人类疾病相关。”

科学家们近年来已经揭示了人体内数万亿细菌、病毒和真菌间（这些被统称为微生物组）的丰富联系以及从厌食症到糖尿病的一系列人类疾病。但是Rawls认为，关于这些微生物是如何影响人类和其他动物的健康并引发疾病，我们在这方面的认知还知之甚少。

Rawls利用所谓的“进化保守性”方法鉴定远亲动物的遗传基础，这些也可能与人类健康相关。本研究中，Rawls通过分析基因组中某个时期或组织中调控基因活性的特定区域研究了微生物组对于动物基因组的影响。其中一些区域的DNA链保持了紧密线圈状，将DNA隐藏起来，无法接触遗传密码翻译机制。另一些增强子区域会募集转录因子到某个基因周围的特定位置，并激活该基因。

Rawls实验室的研究生James M. Davison在两组小鼠中比较了这些基因区域，一组小鼠是无菌培养，另一组小鼠腹部注射了微生物。他发现，在微生物存在情况下，大量增强子会有不同反应。进一步研究发现，这些元件会结合一种称作Hnf4a的蛋白，该蛋白是一种古老的动物转录因子，曾有研究发现该蛋白与一系列人类疾病相关，包括炎性肠病、肥胖和糖尿病。

通过对比不同动物种类间的基因序列，包括人类、小鼠和斑马鱼，Davison发现在进化过程中，Hnf4a蛋白可以阻止微生物引发炎症性肠病，进一步研究发现微生物会使小鼠和斑马鱼中部分Hnf4a失活，破坏该蛋白的保护作用。当Hnf4a完全失活后，微生物激活动物体内与炎症性肠病相关的基因表达模式。

“我们发现微生物在一个转录因子上发挥了前所未有的影响，该转录因子在动物中具有古老和有趣的作用，同时也明确与人类疾病相关。” Davison说，“我们在斑马鱼和小鼠体内也发现了类似的影响，说明这是宿主菌群互作的共有特性，可能在我们共同脊椎动物祖先中也存在。”

研究人员目前仍然不清楚微生物是如何使Hnf4a蛋白失活，但是他们做出了一系列假设。例如，微生物可能阻挡了蛋白与DNA的结合位点，或者通过对蛋白进行修饰使蛋白的DNA结合活性丧失。他们也不知道某些特殊的菌群是否比其他菌群更容易控制。Rawls认为如果能将这些问题弄清楚，可能会发现新的微生物或药物治疗策略来恢复Hnf4a保护人类健康的能力。

参考文献：

James M Davison, Colin R Lickwar, Lingyun Song, Ghislain Breton, Gregory E Crawford, John F Rawls. Microbiota regulate intestinal epithelial gene expression by suppressing the transcription factor Hepatocyte nuclear factor 4 alpha. Genome Research, 2017

DOI: 10.1101/gr.220111.116