点击图片观看视频

基于循环肿瘤DNA（ciuculating tumor DNA, ctDNA）的液态活检可以鉴别血液中新发突变，跟踪肿瘤克隆演化，提示药物应答情况和预后。通过监测ctDNA中的RAS突变状态，可对转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存情况进行预测，这具有非常重要的临床意义，也是血液样本进行NGS检测的一个重要应用场景。求臻医学特邀厦门大学附属第一医院肿瘤内科汤玮玮教授，结合近期发表在Journal of Cancer Research and Clinical Oncology上的文章进行解读。

汤玮玮教授：抗血管内皮生长因子（VEGF）或抗表皮生长因子受体(EGFR)单抗联合化疗是mCRC的标准治疗方案，可显著改善患者预后，RAS突变是EGFR靶向治疗疗效的负性预测因子。诸多研究表明mCRC肿瘤组织中的RAS突变可独立预测患者预后，但是临床指南对于血浆样本中循环游离DNA（cfDNA）检测的预后意义以及使用场景仍无定论，因此血浆样本中RAS突变状态是否能独立预测mCRC患者的预后也一直在探索中。

该研究一共纳入81例既往接受过一线/二线治疗的mCRC患者，基线时采集静脉血并提取cfDNA进行基因检测。48.1%（39/81）的患者肿瘤组织中存在RAS突变，71.8%（n=28）的患者血浆样本中检出与原发肿瘤一样的RAS突变位点，为RAS突变持续检出患者；28%（n=11）的患者原发肿瘤中存在RAS突变，但是未在血浆样本中检出，为RAS突变未检出患者。进一步分析以上患者的生存情况，发现cfDNA水平升高与总生存期（OS）缩短显著相关；与血浆样本中RAS突变未检出的患者相比，有RAS突变检出患者的死亡风险增加，原发肿瘤组织的RAS突变对OS无显著影响。随着cfDNA中RAS突变数目的增加，生存期呈显著降低趋势，较高RAS突变数目患者的死亡风险比RAS突变未检出或低RAS突变数目患者高出5倍。多因素Cox回归分析表明血浆中RAS突变状态可独立于其它临床特征预测mCRC患者治疗结局。

综上，血浆样本中RAS突变状态可独立预测mCRC预后。约8-70%的RAS突变型mCRC患者在治疗后RAS突变未检出，这类患者可能获益于抗EGFR单抗治疗。但临床实践中需注意区分假阴性和真正的RAS突变未检出。利用NGS进行检测，可通过血浆样本中是否有其它体细胞突变检出来间接判断ctDNA含量是否足以保证RAS突变检出，最大程度降低假阴性，本研究中64%的RAS突变未检出患者中有其它突变检出。本研究进一步证实mCRC治疗过程中RAS突变未检出现象的存在，整合血浆RAS突变可为mCRC患者预后分层、指导治疗提供更充分的证据，可为后续治疗提供新的选择。