有研究指出，儿童不明原因肝炎病例的增加可能与非致病性的腺相关病毒（AAV）有关。AAV是一种非致病性、单链DNA病毒，自身无法复制，它依赖于与“辅助”病毒的共感染来进行复制。最常见的“辅助”病毒是人腺病毒（HAdV）或疱疹病毒。英国卫生安全局（UKHSA）调查发现，人腺病毒（HAdV）常与不明原因的儿科肝炎有关。但HAdV并不是一种常与肝炎相关的病毒，由于此次疫情病因的不确定性，如果涉及HAdV-F41，可能是一种新的或重组的变体。
文章发表于Nature
首先，研究人员对5例接受肝移植患者的冷冻肝组织样本和5例非移植肝炎患者的9份血液样本进行了宏基因组和宏转录组测序（图1B），在5例肝移植患者的血液样本中检测到丰富的AAV2，在5份非肝移植的血液样本中检测到丰富的AAV2。所有肝脏移植样本中都存在较低水平的HHV-6B，在1个血液样本中检测到HAdV，但在6个非肝移植血液样本中没有检测到HHV-6B。（表1）。
图1.HAdV流行病学实验研究，来源：Nature
研究人员对38例英国儿童不明原因肝炎病例（AAV2（28/38）、HAdV（31/38）和HHV-6B（23/38）） 进行了PCR检测。结果表明，在5个进行宏基因组学分析的肝移植样本中，AAV2 DNA水平较高，HHV-6B和HAdV DNA水平较低（图2）。在进行宏基因组学分析的4/5例患者的血液中也检测到AAV2 DNA，在2/4和3/4例患者中分别检测到水平较低的HAdV和HHV-6B（表1）。其中一例由于材料不足，无法检测HAdV和HHV-6B。转诊实验室检测出两种病毒均呈阳性，AAV2阴性的血液样本对HAdV呈阴性，对HHV-6B呈阳性。
表1.进行宏基因组测序病例的PCR、宏基因组学和病毒WGS结果，来源：Nature
为了更好地分析不明原因肝炎病例的研究结果，研究人员从PERFORM和DIAMONDS研究中选择了65名免疫功能正常儿童的全血，这些儿童或健康或患有腺病毒感染、肝炎或危重症。在PERFORM/DIAMONDS对照组的全血样本中，6/65（9.2%）为AAV2 PCR阳性，在病例组的全血样本中，10/11（91%）为AAV2 PCR阳性（图2A）。与对照组相比，病例组全血中AAV2 DNA水平显著升高。
图2.病例和对照的阳性病例比例和病毒载量（CT值） ， 来源：Nature
图3.HAdV、AAV2和HHV-6B的系统发育树，来源：Nature
在转录组分析中，与正常肝脏相比，不明原因肝炎病例样本显示多种细胞因子的表达增加，包括与T细胞反应相关的细胞因子， IFNy、IL2、CD40LG、IL4、IL5、IL7、IL13和IL15（图4A），以及先天免疫1型干扰素（IFN）。在不明原因肝炎病例中，HLA 11类蛋白质和肽、免疫球蛋白重链和轻链可变区的多种肽、补体蛋白以及中性粒细胞和巨噬细胞的细胞内和细胞外释放蛋白的表达增加，表明了特异性抗体的参与。
图4.病例肝脏样本的转录组学和蛋白质组学分析 来源：Nature
目前，不明原因儿童肝炎的发病机制仍不清晰，AAV2究竟是致病因素，还是仅仅作为另一种病毒感染的标志物出现，还有待进一步研究。但该研究的结果表明这是一个免疫介导的过程。
参考资料：
Morfopoulou S, Buddle S, Montaguth OET, et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children [published online ahead of print, 2023 Mar 30]. Nature. 2023;doi:10.1038/s41586-023-06003-w
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06003-w
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