近日，荷兰乌特勒支大学医学中心的研究团队在Nature上发表了题为“Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours”的文章。研究团队通过对7,108个全基因组测序肿瘤的两个未配对原发性和转移性队列进行统一泛癌分析，表征了跨越23种早期未治疗原发性肿瘤和晚期治疗的转移性肿瘤之间的基因组差异，发现转移性肿瘤通常具有较低的瘤内异质性和保守的核型，其结构变异（SV）的频率总体较高，但突变仅略有增加。此外，比较早期和晚期疾病时发现，大多数癌症类型或具有中度基因组差异，或具有高度一致的基因组图谱。综上，该研究揭示泛癌全基因组分析可识别晚期肿瘤的显著特征，为进一步研究癌症的生物学基础和治疗耐药性提供了宝贵资源。
文章发表于Nature
研究团队创建了一个泛癌全基因组测序（WGS）图谱，包含7,108个匹配的肿瘤-正常样本基因组，共涵盖71种癌症类型，是目前最大的WGS肿瘤公开数据集之一。研究团队重点分析了来自14个代表性组织的23种癌症类型（图1），共包括5,365个肿瘤样本（1,914个原发肿瘤和3,451个转移肿瘤），以探索原发肿瘤和转移肿瘤之间的基因组差异。84.2%转移肿瘤患者的活检部位显示出高度的肿瘤类型特异性分布模式，这可能既反映了肿瘤的扩散模式，也反映了临床安全采样的可及性。
与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤的克隆性总体上有所增加，但肿瘤传播模式具有高度的肿瘤类型特异性，其中有5种癌症的转移平均克隆性显著较高，从胰腺癌的13.6%到甲状腺癌的37.2%不等。此外，研究发现转移性肿瘤通常具有较低的瘤内异质性，这可能是原发性肿瘤的单个亚克隆事件或抗癌疗法带来的严重进化所致。
研究团队对原发性、转移性肿瘤的染色体臂非整倍体谱进行了比较。与原发性肿瘤相比，仅有肾透明细胞癌、前列腺癌和甲状腺癌在原发和转移瘤中表现出了实质性的变化。上述结果表明，大多数癌症类型在肿瘤发生的早期阶段已经获得了不同程度的染色体臂非整倍体；但少数癌症中，基因组不稳定性的显著增加在后期进化阶段被诱导，进而导致了额外的核型变化。
图1. 数据库概述和全球基因组特征。来源：Nature
上述23种癌症类型中，与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤中的小变异肿瘤突变负荷（TMB）略有增加，在转移阶段仅有5种癌症的3种突变类型有持续增加（图2）。这些结果表明，TMB不一定指示肿瘤进展状态，整体突变谱与原发性肿瘤发展之前、期间已经活跃的突变过程紧密关联。
为确定TMB差异能否归因于环境或内源性突变过程的不同活性，研究团队以定量和相对的方式评估了所有有效突变特征的活性。结果显示，由于细胞毒性治疗而导致的突变在10种癌症类型中显著富集，铂类化疗显示出最强的诱变作用，表明内源性（如SBS1和APOBEC）和外源性突变过程的突变足迹存在高度可变的肿瘤特异性贡献。
进一步，研究团队对SBS1突变负荷的差异进行了详细分析，发现SBS1突变负荷具有高度组织特异性，并且在大多数癌症类型中随着年龄的增长而增加。此外，原发肿瘤中SBS1突变的年累积率与转移队列中SBS1突变率的估计倍数变化之间存在负相关，表明具有活跃周转率的肿瘤保持高增殖率，其他细胞分裂率较低的肿瘤可能在癌症进展过程中获得较高的增殖率。
图2. TMB和突变过程。来源：Nature
研究团队分析对比了每个肿瘤的SV总数（图3），观察到多数转移性肿瘤（56%）中的SV显著增加。与TMB相比，SV分析揭示了更广泛的泛癌效应，每种转移性癌症类型的增加率更大，几乎影响了所有研究的癌症类型。转移性肿瘤中最富集的SV类型是小片段缺失（<10 kb），较大的片段缺失和重复（>10 kb）也具有类似的泛癌富集，但其倍数变化较低。
接下来，研究团队使用线性回归模型揭示了转移性肿瘤中观察到的SV负荷增加相关的潜在特征，包括同源重组缺陷、基因组不稳定性特征、既往接受过放射治疗等。结果显示，基因组不稳定性特征（如基因组倍性和TP53改变）与缺失和重复有较强的泛癌相关性，这可能是转移性肿瘤中SV增加的原因。
图3. SV分析。来源：Nature
转移性肿瘤的分析结果显示，每个患者样本的驱动基因突变总数均有适度增加，其中有8种肿瘤类型显著增加，前列腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状腺癌和肾透明细胞癌的增涨幅度最大，并且所有突变类型（扩增、缺失和突变）均会导致转移性肿瘤中驱动因子突变的增加。
大多数转移富集型的癌症驱动因子具有癌症类型特异性，但3个驱动基因（TP53、CDKN2A和TERT）在多种癌症类型中表现出转移富集（图4），表明这些基因的改变可能通过干扰肿瘤发生的泛癌特征来增强侵袭性。此外，治疗可操作变异的癌症类型特异性比较显示，在转移队列中，具有治疗可操作变异的患者总体比例更大，其在不同癌症类型之间具有高度变异性。
图4. 原发性和转移性肿瘤的驱动因子突变。来源：Nature
耐药驱动因子存在于晚期肿瘤中，基于此，研究团队设计了一种检测，以识别治疗富集驱动因子（TED）（图5）。结果显示，共检测到61个与8种癌症类型、4种癌症亚型的33个治疗组相关的TED，其中大多数TED是已知的耐药驱动因子。此外，研究团队发现TP53基因突变与多种治疗的耐药性反复相关，表明这些突变可能是增强肿瘤侵袭性和可塑性的预后标志，而非癌症类型特有的耐药机制。
在8种有TED报告的癌症类型中，每个转移样本有0.70±0.53个TED，其中前列腺癌和乳腺癌中TED最多。排除TED后，原发性和转移性肿瘤每个样本在驱动因子数量上的原始差异减少36%，表明转移富集型驱动因子中有很大一部分可能与抗癌疗法的耐药性有关。
图5. 23种癌症中的TED。来源：Nature
综上所述，研究团队分析了来自原发性未治疗及转移性治疗肿瘤患者的WGS数据，并比较了23种癌症类型的基因组特征。转移性肿瘤具有高基因组不稳定性、低肿瘤内异质性和SV强积累等特征；原发性和转移性肿瘤之间的基因组差异程度具有高度的癌症类型特异性，并受到暴露于癌症治疗的影响。该研究为泛癌全基因组分析方法的应用提供了宝贵的经验，也为后续研究识别肿瘤特征提供了支持。
参考文献：
Martínez-Jiménez F, Movasati A, Brunner SR, et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours [published online ahead of print, 2023 May 10]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06054-z. doi:10.1038/s41586-023-06054-z
本文由 SEQ.CN 作者：戴胜 发表，转载请注明来源！
