十年前，美国各地几家医院的临床医生开始对看似健康的婴儿进行基因组测序，试图了解这项技术将如何能发现常规新生儿血液检测无法发现的隐性遗传疾病。
近日，世界首个新生儿基因组测序临床随机试验项目BabySeq的研究团队在《美国人类遗传学杂志》（AJHG）发表了该项目的最新成果，在首批进行基因组测序筛查的婴儿中，约11%的婴儿被发现在疾病相关基因中有不可预期的突变。同时，研究团队对婴儿和家庭进行了3~5年随访。
在此前研究中，麻总百瀚（Mass General Brigham）和波士顿儿童医院（BCH）的研究人员通过综合外显子组测序对第一批159名婴儿进行了筛查，包括127名健康婴儿和32名重症监护的婴儿。在10.7%（17名）婴儿中发现了单基因疾病风险（uMDRs）；88%的新生儿至少有一种隐性载体变异，这可能关系到其父母未来的生育计划；5%的新生儿有非典型的药物基因组变异，这与他们如何处理童年时使用药物有关。
来源：The Genomes2People
在本次报道中，研究团队使用改进的临床基因组资源中心（ClinGen）可行动性半定量度量（CASQM）评估了每种uMDR的可操作性，发现所有这些突变都是医学可操作的，这意味着儿童可能会从早期治疗或监测中受益。研究团队还创建了雷达图，表示病情的外显度、病情的严重程度、干预的有效性和干预的耐受性。此外，研究人员对这些婴儿进行了3-5年随访，并追踪了这些发现引发的医疗措施。
图：基因临床可操作性雷达图，来源：AJHG
结果显示，在3名婴儿中，uMDR揭示了现有表型未预料到的遗传病因，在其余14名婴儿中，uMDR为未来的医学监测提供了风险分层。此外，在13名婴儿中，uMDR促使对有风险的家庭成员进行筛查。值得关注的是，三个婴儿的高危母亲被确定为此前为发现的成人发病癌症高风险，她们选择了接受降低风险的手术。
文章通讯作者、BabySeq项目的共同领导者、美国哈佛医学院百瀚妇女医院（BWH）Robert C. Green博士表示：“通过对看起来健康的新生儿进行筛查，整个家庭第一次被告知存在危险但可治疗的基因变异。我们震惊地发现，在没有研究具体指导的情况下，新生儿测序促使几位母亲采取了拯救生命的措施。”
在美国医院出生的婴儿目前正在接受常规的新生儿筛查，通过足跟血筛查大约30种可遗传、可治疗的疾病，包括血液、内分泌和代谢紊乱疾病。目前，数以百计的遗传疾病以及越来越多的致命性儿童疾病已经有针对性的治疗，包括可以提供永久预防或治愈的基因和细胞治疗方法。随着医疗水平的发展，新生儿基因测序的实施变得更加紧迫。
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BabySeq项目是首个此类随机临床试验，由BWH和BCH合作于2013年首次启动，并扩展到麻省总医院（MGH），由美国国立卫生研究院资助。该试验旨在评估基因组测序在常规新生儿护理中的效用。BabySeq项目有助于补充和扩展现有的新生儿筛查，同时筛查数千种新生儿可能在儿童期发病的风险疾病。同时，这些疾病的早期诊断可以反过来促进特定的筛查、监测和治疗方案的研发，从而实现更加个性化和预防性的医疗保健。
在BabySeq项目的第一阶段，研究团队在2013年至2018年期间，从BWH的健康婴儿和新生儿托儿所以及BWH、BCH和MGH的新生儿重症监护室招募了325名婴儿及其家庭。其中一半的新生儿接受标准的新生儿筛查，另一半新生儿同时接受了筛查和基因组测序，并对近1000个基因进行了全面注释并返回了结果。测序目的是寻找涉及儿童期发病和儿童期可操作健康状况的遗传风险相关突变，以及只能遗传自父母的高度可操作的成人发病监健康状况。参加BabySeq项目的家庭可以选择接受关于成人发病的疾病风险基因信息。
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新生儿基因租测序不仅能够揭示未来疾病的风险，而且在某些情况下揭示了已经存在的隐藏健康状况。例如，在研究中招募的一名健康新生儿中，研究人员检测到ELN基因的有害突变，这种突变会导致主动脉瓣上狭窄，如果不进行治疗，可能会导致心力衰竭。在随访中，在该婴儿中发现了一个此前没有预料到的主动脉狭窄。
文章合作者、人类基因组（G2P）研究项目者、Dartmouth健康儿童医院医学遗传学家Nidhi Shah表示：“我们的研究团队和家庭都很惊讶，基因测序发现了这个婴儿的解剖学异常。这个案例突出了基因组筛查如何发现可治疗的遗传疾病，这些疾病在常规儿科护理中可能无法及时发现。”
BCH曼顿孤儿病研究中心主任、BabySeq项目联合负责人Alan Beggs博士表示：“该研究结果表明，对新生儿进行全面的基因测序有可能显著改善婴儿及其家庭的健康状况。”在BabySeq研究团队近期发表的另一项研究中，88%的罕见疾病专家认为，所有新生儿都应该使用基因测序来筛查可治疗的儿童疾病。
虽然上述研究结果的临床效用和成本效益评估仍需要更大的数据集，但这些发现表明，对新生儿进行大规模全面基因测序将揭示许多可操作的uMDR，为新生儿及其家庭成员提供大量下游医疗服务，在某些情况下可以挽救生命。
BabySeq项目已经发表了多个关于新生儿测序影响的研究成果。该项目目前在为第二阶段研究做准备，正在多个城市招募新生儿及其家庭，纳入一个多样化的、具有全国代表性的家庭队列。
除BabySeq项目外，还有其他临床试验正在评估基因测序与标准血液检测相比，识别新生儿有限数量的遗传疾病的健康益处、成本和伦理影响。包括英国2022年启动的“新生儿基因组计划”，该项目将在未来两年内对10万名新生儿进行全基因组测序。
随着基因测序成本的大幅下降，对数百万新生儿进行全基因组测序筛查的前景引发了人们对这些基因信息到底有多大效用的深切担忧。研究人员对早期发现疾病的好处是否超过医疗保健系统增加的成本和负担，以及知道自己携带疾病风险基因对家庭的潜在心理影响方面仍存在分歧。但不可否认的是，全基因组测序可为新生儿筛查带来新的突破，帮助临床医生更全面、更高效、更精准地发现新生儿潜在疾病风险，从而尽早地进行治疗与医学干预，提高新生儿及其家庭的生活质量，降低社会负担。
参考资料：
1. Robert C. Green, Actionability of Unanticipated Monogenic Disease Risks in Newborn Genomic Screening: Findings from the BabySeq Project, The American Journal of Human Genetics (2023). DOI: 10.1016/j.ajhg.2023.05.007.
PDF链接https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2023/05/20230605_BabySeq_AJHG_Green_UnanticipatedMonogenic.pdf
2.The Genomes2People官网BabySeq项目https://www.genomes2people.org/research/babyseq/
3.DNA sequencing in newborns reveals years of actionable findings for infants and families
https://medicalxpress.com/news/2023-06-dna-sequencing-newborns-reveals-years.html
4.‘We arguably saved their lives’: Newborn DNA-sequencing reveals elevated cancer risks for parents
https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2023/06/20230605_STAT.pdf
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