近日，中国科学院计算生物学重点实验室、中国科学院上海营养与健康研究所汪思佳团队在Journal of Investigative Dermatology发表了题为“GWASs Identify Genetic Loci Associated with Human Scalp Hair Whorl Direction”的文章，通过对来自中国身体特征调查队列的2149名个体进行了发旋的全基因组关联研究（GWAS），并使用泰州纵向研究队列的1950名个体对GWAS结果进行验证，最终确定了四种相关的遗传变异（7p21.3、5q33.2、7q33和14q32.13），表明发旋方向受多个基因累积效应的影响，即存在多基因遗传。该研究发现，这些基因变异很可能通过调节毛囊的细胞极性来影响头发的生长方向，并可能对颅神经管的闭合和生长起作用。

文章发表在Journal of Investigative Dermatology

研究团队纳入了2149名中国个体的发旋方向的数据，以及来自泰州纵向研究队列的1950名中国个体进行重复性验证，所有个人都提供了书面的知情同意。由于其他螺旋模式的可用样本量小，限制了GWAS的统计能力，因此该GWAS研究仅包括具有单个顺时针或逆时针螺旋的个体。初步来看，在该研究人群中，每个螺旋方向的个体比例与之前的研究一致，并且女性和男性之间没有显著差异。

利用线性混合模型，研究人员鉴定出了位于7p21.3的一个位点，并在泰州纵向研究队列中得到了重复验证。一项对两组人群的整合分析还发现了三个额外的信号（5q33.2、7q33、14q32.13）。

随后，研究团队通过功能注释来识别每个信号的假定因果变异，并优先排序候选基因，结合注释结果和评分都表明候选变异可能具有生物学功能。对于最显著的信号7p21.3，推测的因果变量rs246829位于ARL4A下游252kb，是ARL4A在皮肤中的表达数量性状位点，同时rs246829还位于一组转录因子结合位点内，说明这是一个基因调控区域。因此，rs246829可能通过调节ARL4A在皮肤中的表达来影响发旋方向。此外，具有风险等位基因C个体的发旋具有更高的逆时针旋转概率。

研究人员在小鼠胚胎11.5天至17.0天的毛囊单细胞测序数据中发现，ARL4A在毛囊中表达最多，与毛囊上皮细胞发育过程中细胞分裂角度产生的时期相同。毛囊在小鼠胚胎发生中的全局定向是由平面细胞极性引导的，因此，研究人员假设ARL4A通过调节肌动蛋白细胞骨架和整合平面细胞极性通路，在早期皮肤和毛囊发育过程中，有助于角化细胞的形状形成，导致毛囊方向变化，从而导致毛发螺旋方向的变化。

图1. 发旋方向的GWAS研究共识别出四个重要信号。

在整合分析中发现的14q32和5q33.2信号也涉及附近相关的蛋白编码基因，推测的SNV位点（14q32.13和rs179151）是一个表达数量性状位点，位于SYNE3基因启动子上，影响肌动蛋白细胞骨架的相互作用，并参与细胞极性和皮层发育。

推测的因果变量rs11346660位于HAND1的一个增强子，HAND1是一种碱性螺旋-环-螺旋，对颅面形态发生至关重要。与ARL4A基因不同，SYNE3和HAND1基因在毛囊发育过程中表达水平较低。由于发旋出现在颅神经管闭合的位置，因此，头皮发排列和方向性可能会受到SYNE3和HAND1在颅骨发育中的影响，而不是直接在皮肤中。

图2. 染色体上的显著相关区域关联图。

已有研究也提出了发旋模式与神经系统疾病之间的关联，但该研究没有通过GWAS分析发现这种相关性。但该研究明确了HAND1变异和男性模式脱发之间的关联，虽然这种多效性的生物学机制仍不清楚。

综上所述，该研究揭示了发旋方向是一种多基因性状，并确定了4个相关基因位点。这些基因的功能提示，毛囊发育过程中的细胞极性和细胞骨架结构以及颅神经管的闭合和生长可能影响毛囊的方向，并与发旋方向有关。据悉，这是首次对人类头皮发旋进行基因定位的研究，不仅发现发旋方向具有遗传基础，而且还受多个基因的影响。

汪思佳研究员表示：“我们的研究团队一直在寻找各种有趣外貌特征背后的遗传因素，包括指纹图案、眉毛厚度、耳垂形状和头发卷曲度。发旋是我们好奇的特征之一，已有的观点是，发旋方向是由单个基因控制的，表现出孟德尔遗传。但我们的研究结果显示发旋方向受到多基因累积效应的影响，这表明存在多基因遗传。”