作为世界首个新生儿基因组测序临床随机试验项目，BabySeq项目旨在探索高通量基因组测序（NGS）在新生儿疾病筛查中的应用[3]。BabySeq项目有助于补充和扩展现有的新生儿筛查，同时筛查数千种新生儿可能在儿童期发病的风险疾病[1]。同时，这些疾病的早期诊断可以反过来促进特定的筛查、监测和治疗方案的研发，从而实现更加个性化和预防性的医疗保健。资料显示，BabySeq项目由布莱根妇女医院（BWH）和波士顿儿童医院（BCH）合作于2013年首次提出并启动，由美国国立卫生研究院（NIH）资助[4]。
图1.BabySeq项目I期计划概要。来源：参考资料[1]
初步研究：WES揭示新生儿单基因疾病风险
2019年1月，研究团队在AJHG发表了BabySeq项目初步研究成果，文章题为“Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns:Results from the BabySeq Project”[6]。研究发现，11%（18名）的新生儿存在意料之外的单基因疾病风险（uMDRs），在某些情况下，这些变异有助于解释已经进行的表型观察。这表明通过新生儿基因组筛查发现的uMDRs及临床上可操作的变异对新生儿及其家庭成员都具有临床意义。
图2.单基因疾病风险发现结果。来源：参考资料[6]
图3.BabySeq项目I期主要研究成果。来源：参考资料[1]
进一步探究：证实uMDR临床可操作性
上述BabySeq初步研究成果揭示了对新生儿疾病的早期诊断可能影响特定的筛查、监测和治疗方案，从而实现更加个性化和预防性的医疗保健。但这些新生儿基因组测序获得的致病基因的临床可操作性仍未可知。
图4.临床可操作性雷达图。来源：参考资料[7]
（A）雷达图上菱形的四个点（从顶部开始，每个图顺时针移动）代表完全表达遗传状况的严重程度，该状况在个体一生中出现的外显率或可能性，特定干预的有效性，以及患者对干预的耐受性。在菱形内具有最大面积的雷达图将代表严重的遗传状况，具有高外显率和高效干预，患者特别可接受。(B)显示了ACMG次要发现列表中三个基因的临床可操作性雷达图。
BabySeq项目的家庭和社会影响
新生儿基因组测序通过识别更多有可治疗遗传疾病风险的婴儿，扩大新生儿筛查的范围，为改善儿童健康和死亡率提供了一个机会。但人们对这些基因信息的效用有着深切担忧。研究人员对早期发现疾病的好处是否超过医疗保健系统增加的成本和负担，以及知道自己携带疾病风险基因对家庭的潜在心理影响方面仍存在分歧。
图5.专家对新生儿基因组测序中疾病范围的看法。专家们被要求表明是否同意关于新生儿基因组测序中应包括的疾病类型的6项声明。来源：参考资料[9]
BabySeq项目Ⅱ期：增加样本多样性
随着BabySeq项目Ⅰ期研究的顺利完成，研究团队已经于2022年2月1日开始了Ⅱ期研究，预计于2025年完成。研究团队计划从波士顿、纽约市、费城、底特律和阿拉巴马州伯明翰的不同人群中招募至少500名新生儿，纳入一个多样化的、具有全国代表性的家庭队列，并使用全基因组测序来确定其疾病风险。BabySeq项目Ⅱ期将同时对基因组测序对新生儿家庭潜在心理影响进行研究，并对有积极结果的婴儿进行随访[10]。
图6.BabySeq项目II期计划概要。来源：参考资料[1]
在精准医学时代，基因组测序技术的扩展推动着其在新生儿筛查的临床实践。随着基因测序成本的大幅下降，全基因组测序可为新生儿筛查带来新的突破，帮助临床医生更全面、更高效、更精准地发现新生儿潜在疾病风险，从而帮助其尽早进行治疗与医学干预，提高生命质量，降低社会负担。
[2] Genomic newborn screening: current concerns and challenges. The Lancet, July 22, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01513-1
[3] https://www.babyseqproject.org/
[4] Brigham and Women's, Boston Children's to Evaluate Benefits and Risks of Infant Clinical Sequencing
https://www.genomeweb.com/diagnostics/brigham-and-womens-boston-childrens-evaluate-benefits-and-risks-infant-clinical
[5] BabySeq Researcher Presents Initial Findings at ACMG
https://www.genomeweb.com/sequencing-technology/babyseq-researcher-presents-initial-findings-acmg
[6] Ceyhan-Birsoy O, Murry JB, Machini K, et al. Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. 2019;104(1):76-93. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.016
https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2018/11/20190101_BabySeq_AJHG__Ceyhan-Birsoy_InterpretationGS.pdf
[7] Green RC, Shah N, Genetti CA, et al. Actionability of unanticipated monogenic disease risks in newborn genomic screening: Findings from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. 2023;110(7):1034-1045. doi:10.1016/j.ajhg.2023.05.007
https://www.genomes2people.org/wp-content/uploads/2023/05/20230605_BabySeq_AJHG_Green_UnanticipatedMonogenic.pdf
[8]Stacey P, Hadley SS, Leslie AF, et al. Psychosocial Effect of Newborn Genomic Sequencing on Families in the BabySeq Project: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2021;175(11):1132-1141. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.2829
https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2783316
[9] Gold NB, Adelson SM, Shah N, et al. Perspectives of Rare Disease Experts on Newborn Genome Sequencing. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2312231. Published 2023 May 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.12231
[10] https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05161169?term=babyseq&draw=2&rank=3
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