脑膜瘤治疗进展的主要障碍之一是缺乏标准化的评估标准或足够的生物标记物来衡量临床试验的成功与否。近年来，基因组和表观基因组生物标志物的检测已成为肿瘤学的标准实践，并被证明对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类、预后和临床管理有价值。根据肿瘤组织DNA甲基化模式对脑膜瘤进行分层，已被证明是所有脑膜瘤亚型的独立和可靠的预后预测因子，并在回顾性和前瞻性队列中优于世卫组织单独的分级系统。
但这些组织学和分子特征取决于通过手术获得的脑膜瘤组织，这种方法对于手术无法达到的肿瘤，以及有并发症的患者或延迟的患者来说可能是不可行的。此外，多次手术取样是不切实际的。因此，开发微创或非侵入性方法来检测已建立或新的分子标志物，反映实时肿瘤生物学和行为是必要的。
近日，来自美国Henry Ford健康中心的研究人员中Nature Communications发表了题为“Detection of diagnostic and prognostic methylation-based signatures in liquid biopsy specimens from patients with meningiomas”的文章。基于液体活检（LB），研究团队探索识别了脑膜瘤患者血清中的独特DNA甲基化标记，使用人工智能创建了通用的模型，能够准确地将脑膜瘤与对照组和其他中枢神经系统实体瘤区分开来，并预测复发风险。该研究结果为采用抽血等非侵入性方法实施脑膜瘤术前检测和评估其复发风险预测奠定了基础，将对脑膜瘤患者的治疗和预后产生深远影响。
文章发表在Nature Communications
主要研究内容
图1. 血清cfDNA甲基化模式和特征可区分脑膜瘤与其他中枢神经系统肿瘤。
研究团队鉴定了256447个肿瘤特异性CpG探针，称为脑膜瘤特异性差异甲基化探针（DMPs），并将MNG肿瘤组织和公开的非肿瘤对照样本（癫痫脑）数据作为构建诊断分类器的输入。在该算法中，经过筛选，研究人员获得了在脑膜瘤血清和组织样本之间具有高DNA甲基化水平相似性的DMPs，即类似甲基化探针（SMPs）。有趣的是，研究观察到SMPs将脑膜瘤组织样本与血清和血浆样本聚集在一起，并有效地将脑膜瘤与其他中枢神经系统实体区分开来（图1e）。通过基于血清的监督分析筛选这些SMPs，得到了一个适用于液体活检样本的DNA甲基化特征集。研究团队开发了基于脑膜瘤特异性DNA甲基化标记的机器学习模型d-MeLB（diagnostic-Meningioma Epigenetic Liquid Biopsy），其适合于使用液体活检或组织样本来诊断和预测脑膜瘤。
将d-MeLB模型在整个模型选择血清队列中的应用表明，其具有较高的分类准确率。值得注意的是，d-MeLB模型的制定并没有考虑到组织分类，也没有将组织样本纳入发现集或独立验证集。因此，预计组织应用将受到限制。为了解决这一局限性，研究团队使用d-MeLB特征作为一个简单的线性判别算法的系数，对由脑膜瘤和非脑膜瘤组成的基于组织的集合进行分类。最后，d-MeLB在一个独立队列分类的准确性为94.3%。
图2. 基于血清cfDNA甲基化模式和特征鉴别不同类型的脑膜瘤。
随后，研究团队构建了预后-脑膜瘤表观遗传液体活检（p-MeLB）模型，以使用血清或组织样本预测脑膜瘤的复发风险。结果显示，在独立验证的基于组织和液体活检的队列中，p-MeLB模型预测真实复发的的总体准确率为87.7%，性能验证结果令人满意，并在随访中得到了证实（图2b、c）。
图3. p-MeLB预测脑膜瘤患者血清的临床病理和分子特征。
结 语
Herrgott, G.A., Snyder, J.M., She, R. et al. Detection of diagnostic and prognostic methylation-based signatures in liquid biopsy specimens from patients with meningiomas. Nat Commun 14, 5669 （2023）. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41434-z.
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