目前，基于常规的组织病理学和影像学检查，可诊断、评估GC的复发和转移，但对于部分患者，仅依靠这些难以确认其是否存在分子残留病灶（MRD）。近年来，作为一种非侵入性、实时和更可靠的方法——液体活检，正广泛应用于临床诊治中。已有研究表明，手术后残留的循环肿瘤DNA（ctDNA）能反映出各种实体肿瘤MRD的存在及复发风险，但ctDNA对局部区域性GC复发的预测价值仍不确定。
文章发表在Cancer Communications
主要研究内容
该前瞻性队列研究（NCT02887612）共纳入100例病理II/III期可切除GC患者，其中63例患者被诊断为III期GC，90例患者接受了至少一个疗程的ACT治疗，ACT的中位持续时间为6.2个月。研究团队在手术切除时收集了原发肿瘤，并在围手术期和ACT后3个月内收集了患者血浆样本；并对425个癌症相关基因进行靶向测序，以捕获体细胞变异。中位随访52.2个月时，33例患者最终复发，27例患者死亡。
图1. 样本收集和研究流程图。
在原发肿瘤中，TP53、ARID1A和CDH1是三个最常见的突变基因。研究团队共检测到855个变异，其中83个（9.7%）变异出现在一个肿瘤中。特别地，83个突变中只有4个在术前血浆样本（3例患者）中被检测到。42例患者在术前检测到223个突变，28例血浆突变出现在相应的原发肿瘤中；只有33例术前血浆样本被认为是ctDNA阳性。患者术前ctDNA状态与基线临床特征无相关性，术前ctDNA可检测患者与未检测患者的RFS或OS无显著差异。
图2. 患者基因突变概况。
手术切除后，25.0%的患者为ctDNA阳性。研究团队经分析发现，术后ctDNA阳性患者术前CEA升高的比例高于术后ctDNA阴性患者。与未检测到ctDNA的患者相比，术后残留ctDNA的患者复发风险中等偏高；与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的OS也较差。多因素Cox回归分析证实，术后ctDNA是无复发生存时间（RFS）的独立因素。每ng cfDNA和每mL血浆中循环肿瘤特异性突变的临界值越高，复发风险就越高，这表明ctDNA的存在（而非ctDNA总负荷）与高复发风险更相关。
在41例ACT术后3个月内采集血浆样本的患者中，有10例患者为ctDNA阳性。与术前CEA正常的患者相比，术前CEA升高的患者ACT后ctDNA阳性较高。ACT治疗后，ctDNA阳性患者的复发风险明显高于ctDNA阴性患者，OS显著降低。多因素Cox回归分析证实，ACT后ctDNA状态仍是与复发和死亡风险相关的最强预后因素。此外，研究团队还评估了从术前到术后ctDNA的动态变化，发现术前和术后ctDNA均为阴性的患者复发最少。
图3.术后及ACT后ctDNA的预后价值。
接下来，研究团队检测了术后ctDNA、ACT后ctDNA和术后系列癌抗原的预测能力。结果显示，ACT后ctDNA是与疾病复发相关性最强的生物标志物；与其他两种生物标志物相比，ACT后的ctDNA始终具有更好的预测性能，其敏感性为77.8%、特异性为90.6%。综上，ACT术后残留ctDNA能够以较高的性能指标有效预测疾病复发，其在预后评估方面具有潜在意义。
图4. 不同生物标志物预测复发的性能。
为评估总体复发概率，研究团队整合了所有的危险因素，包括病理分期、淋巴血管侵袭、神经侵袭、原发肿瘤中ERBB4突变状态和ctDNA状态（术后或ACT后），并构建了RFS预测的列线图。结果显示，与无ctDNA状态的模型相比，具有ctDNA状态的模型对RFS的预测更准确。
此外，利用有/无ctDNA状态预测模型计算出的复发概率，研究团队分别绘制了随时间变化的ROC曲线。结果显示，在2年RFS时，具有ctDNA状态模型与无ctDNA状态模型的AUC分别为0.83和0.74，3年RFS时分别为0.84和0.75。上述结果表明，ctDNA状态结合组织基础和循环肿瘤特征可实现更好的风险预测。
图5. ctDNA改善RFS预测性能。
结语
该前瞻性队列研究评估了ctDNA状态在预测II/III期GC患者复发风险的能力，证明根治性治疗后（尤其是ACT治疗后）残留的ctDNA可以识别复发风险高的GC患者。同样，该研究证实术后和ACT后ctDNA阳性仍然是RFS的独立预测因素，将其与基于组织和循环的癌症特征相结合可更好地评估患者的预后。未来，ctDNA可能成为指导GC临床管理的有效策略，包括早期干预和术后反应评估。
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